111章 遺伝性結合組織疾患 Heritable Diseases of Connective Tissue
キーポイント
結合組織の遺伝性疾患は不均質な疾患群であり、超低身長者から高身長者まで、身長に極端なばらつきがある。
骨軟骨異形成症または骨格異形成症は、450以上の異なる疾患のグループであり、深在性低身長および整形外科的合併症を伴うことが多い。
X線、臨床および分子学的基準に基づいて診断される。
その根底にある分子機序の解明が大きく進展し、罹患者やその家族にとって臨床診断や生殖の選択肢が改善され、また標的治療の開発が可能になった。
骨形成不全症、代謝性貯蔵障害、マルファン症候群では、合併症の一部を改善し、罹患者のQOLや寿命を改善する治療法が用いられている。
はじめに
結合組織の遺伝性疾患は、軟骨、骨、腱、靭帯、筋肉を含む骨格組織の異常を特徴とする異種の疾患群である。結合組織の障害は、臨床所見およびX線撮影による分子学的基準に基づいて分類されている。それらは、主に軟骨と骨に影響を及ぼすもの（骨格形成異常症）と、結合組織により深い影響を及ぼすもの（エーラス・ダンロス症候群、マルファン症候群、その他の細胞外マトリックス分子の異常によって引き起こされる疾患）に分類される。
骨格形成異常（骨異形成症）は、付属骨格や軸骨格の大きさや形の異常を伴い、しばしば不釣り合いな低身長をもたらす。1960年代初期までは、低身長の人のほとんどは、限られた数の疾患または表現型を持っていると考えられていた。画像診断やゲノム技術の進歩により、現在では450を超える疾患の特徴が明らかにされている。この結合組織疾患群はほとんど遺伝的なもので、細胞外マトリックス蛋白、転写因子、腫瘍抑制因子、シグナル伝達因子、酵素、シャペラー、細胞内結合蛋白、RNAプロセシング分子、毛様体蛋白、および機能不明遺伝子をコードする遺伝子の変異に起因する。
骨格異常の鑑別に最も広く用いられている方法は、骨格X線異常の検出である。X線写真の分類は、長骨の異常部位（骨端、骨幹、骨幹部）に基づいている（図111.1）。これらの骨端上骨、骨幹部の障害は、脊椎が関与しているかどうかによってさらに区別される。
B骨端線 C骨幹端 E脊椎
Pearl: 不釣り合いな低身長のほとんどの人は骨格形成異常があり、釣り合いのとれた低身長の人は内分泌、栄養、出生前発症の成長不全、またはその他の非骨格形成異常（メンデル型）の遺伝的障害を有している。
comment: “ most individuals with disproportionate short stature have skeletal dysplasias, and those with proportionate short stature have endocrine, nutritional, prenatal-onset growth deficiency, or other nonskeletal dysplasia (mendelian) genetic disorders.”
不釣り合いな体型は、身体診察ではすぐにはわからないことがある。従って、骨格形成異常の可能性を検討する際には、上下肢（U/L）比、座高、および腕の長さなどの体格測定が必要であり、測定はセンチメートル単位で行わなければならない。
不釣り合いな低身長を呈する人は、手足が短いか、体幹が短いか、あるいはその両方かによって比率が変化する。例えば、四肢が短く体幹が比較的正常な人は、U/L比が増加し、四肢は比較的正常だが体幹が短い人は、U/L比が減少する
ただ不釣り合いな低身長を伴う性器性甲状腺機能低下症や、比較的正常な体型を伴う軽度の骨形成不全症や低ホスファターゼ症などの例外もある。
Pearl: 450の骨格形成異常のうち、およそ100は出生前に発症しているが、多くは小児期まで不釣り合いな低身長や関節障害を発症しない。
comment: “ Of the 450 skeletal dysplasias, approximately 100 of them have onset in the prenatal period, but many do not develop disproportionate short stature and joint discomfort until childhood”
正確な診断と再発リスクは、生殖に関する決断に大きな影響を与える。例えば、ホモ接合性の軟骨無形成症は致死的であり、2つの優性突然変異（複合ヘテロ接合体）を受け継いだ新生児の多くの予後は、致死率が高く、骨格に深刻な影響を及ぼすため、かなり不良である。また、低身長の発症に関連した病歴を正確に把握し、生後すぐに発症したのか、2～3歳で初めて気づいたのかを明らかにすることも重要である。
骨格障害では、多数の頭蓋および顔面の形態異常が認められる。罹患者は、しばしば不釣り合いなほど大きな頭部または相対的な大頭症を有する。
口蓋裂と小顎症はII型膠原線維異常症によくみられる。
(本邦における患者数は、日本整形学会骨系統疾患全国登録と発生頻度からの推計で、約1500人、https://www.shouman.jp/disease/details/15_02_010/)
鼻が上を向いた異常に平坦な中顔面は点状軟骨異形成症によくみられる
異常な耳軟骨の腫脹は異栄養性骨異形成症にみられる。
骨格形成異常のある患者は、眼科的および聴覚的異常のスクリーニングを受けるべきである。なぜなら、これらの疾患のいくつかは眼の異常および難聴と関連しているからである
先天性心疾患は、軟骨外胚葉形成異常症（心房中隔欠損症）、短肋多指症候群（孤立性心室中隔欠損症を含む複雑な出口欠損症）、およびLarsen症候群（心室中隔欠損症）にみられる。
Pearl: 骨折は2つのタイプの障害で最もよく発生する。すなわち、骨の低ミネラル化に起因するもの（骨形成不全症、低ホスファターゼ症、軟骨形成不全症 IA）と、骨の過剰ミネラル化に起因するもの（大理石病、異骨性骨硬化症）である。
comment: “ Bone fractures occur most commonly in two types of disorders: those that result from undermineralized bone (osteogenesis imperfecta, hypophosphatasia, and achondrogenesis IA), or those that result from overmineralized bone (osteopetrosis syndromes and dysosteosclerosis). “
特に高齢者では、大理石病のような石灰化の亢進を伴う疾患で骨折がみられる。
多くの高・低骨量並列配列解析パネルが利用できるようになり、パネルでは利用できない希少疾患のエクソーム配列解析（コード配列）も利用できるようになった。ゲノム技術の急速な進歩により、近い将来、遺伝学的臨床ツールセットの一部になるであろう。
-骨の低ミネラル化に起因する疾患
骨形成不全症
発生頻度は約２～３万人に１人
日本で100人未満(https://www.nanbyou.or.jp/entry/4568)
I 型コラーゲン異常
タンパク質 (I 型コラーゲン) は、骨の結合組織の主要成分。 I 型コラーゲンは、靱帯、歯、眼球の外側の白い組織 (強膜) の形成にも重要。重症な小児もいる一方、ほぼ無症状の成人例も散見される。
軽度の外傷による骨折、長骨の弯曲変形、成長不全が特徴。年齢と重症度に応じて、骨格の特徴としては、大頭症、平坦な中顔面および三角顔貌、象牙形成不全症、漏斗胸や隆起胸などの胸壁変形、樽胸、側弯症や後弯症などが挙げられる。
骨格 X 線写真では、全身性の骨減少症、長骨の湾曲、骨幹端のフレア(三角フラスコ変形)とも、下に図示す。通常、大腿骨の X 線写真で見られる、骨幹の収縮が比較的減少し、管内挿入の結果として骨幹端が広がっていること)、細い肋骨、狭い胸尖、および脊椎の圧迫のいくつかの組み合わせが明らかになります。
全身性には青色強膜、難聴、肺機能の低下、心臓弁逆流など。
軽度の骨形成不全症は、成人の早期発症骨粗鬆症や子供の身体的虐待と区別する診断上の課題となる可能性があります。
(The Lancet, Volume 387, Issue 10028, 16–22 April 2016, Pages 1657-1671)
青色強膜
低ホスファターゼ症
骨軟化症のまれな形態。組織非特異的アルカリホスファターゼ (TNSALP) 遺伝子の変異。
成人における低ホスファターゼ症は、治癒不良、再発性骨折（一般的に四肢に発生）、骨痛（大腿部および腰部）の存在に加え、ピロリン酸関節症および軟骨石灰沈着症の発生率の増加を特徴とすることが最も一般的である。
HPP の存在を示す診断の手がかり
再発性骨折
治りが悪い骨折
軟骨石灰沈着症
腎石灰沈着症
腱および靱帯の挿入部位の石灰化を伴う付着部症
筋骨格系の痛みの存在
異常な歩行
歯根はそのままで、早期に乳歯を失った場合
異常な歯の色または形
ALP が持続的に低い成人および小児における HPP の診断基準(Osteoporos Int. 2024; 35(3): 431–438.)
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成人における HPP(Hypophosphatasia) の診断基準 (メジャー 2 つ、またはメジャー 1 つとマイナー 2 つ)
メジャー
病原性または病原性の可能性があるALPL遺伝子変異
vB6の上昇（vB6 の測定には、測定の 1 週間前にピリドキシンの補給を中止する必要がある）
非定型大腿骨骨折（仮骨折）
再発性中足骨骨折
マイナー
治りが悪い骨折
慢性的な筋骨格系の痛み
早期の非外傷性歯の喪失
軟骨石灰沈着症
腎石灰沈着症
軟骨無形成症
非致死性骨格形成異常症の中で最も一般的な疾患であり（約2万分の1）、これらの疾患へのアプローチ方法の一例となる。これらの患者の大多数は正常な知能を持ち、正常な寿命を持ち、自立した生産的な生活を送っている。軟骨無形成症の最終身長の平均は、男性で130cm、女性で125cmである
ちなみに低リン性骨軟化症(FGF)は名前の雰囲気も症状も似ているがALPが高値(リンが低値)になるところが大きな鑑別点ですね。骨や軟骨の石灰化障害により、類骨（石灰化していない骨基質）が増加する疾患。
腰背部痛、股関節・膝関節・足の漠然とした痛みや骨盤・大腿骨・下腿骨などの痛みがみられる高ALP、全身の骨折、骨粗鬆症をみたら想起です。
(https://www.j-endo.jp/modules/patient/index.php?content_id=53)
ルーザーミルクマン骨折
-骨の過剰ミネラル化に起因する疾患
大理石病(ARO)
欠陥のある破骨細胞が原因で構造的に異常な、弱くもろい骨を引き起こす稀な遺伝性疾患。大理石病には、明確な放射線学的特徴を持つ2つのサブタイプがある。
乳児常染色体劣性大理石骨病(ADO)
成人の良性常染色体優性大理石骨病
古典的な ARO は、骨折、低身長、圧迫性神経障害、テタニーを伴う低カルシウム血症、および生命を脅かす汎血球減少症を特徴とする。
治療を受けていない子供のほとんどは骨髄抑制の合併症として最初の10年以内に死亡するが成人発症型の平均余命は正常。
サンドイッチ椎骨(びまん性終板硬化症（末梢骨硬化症）および椎体中心部の透明化)
三角フラスコ変形(骨幹が収縮し、骨幹端が広がる)
骨の中に骨(bone within a bone appearance)
Pearl: 骨格形成異常の診断の重要な手がかりのほとんどは、思春期前に撮影された骨格X線写真にある。骨端が骨幹に癒合してしまうと、正確な診断を下すことは非常に困難となる。
comment: “Most of the important clues to diagnosis are in skeletal radiographs that are obtained before puberty. Once the epiphyses have fused to the metaphyses, deter- mining the precise diagnosis can be exceedingly challenging. .“
頭蓋骨の前方、側方、Towne像、脊柱全体の前方および後方像、骨盤の前方および四肢の前方および後方像、手と足の別個の像を含む一連の骨格像レントゲンが最適である
成人が診断される場合は、入手可能な小児期のX線写真をすべて入手するよう努めるべきである
例えば、点状軟骨異形成症では骨端部に石灰沈着が見られるが、これは成人期には見られない；20以上の疾患では踵骨に複数の骨化中心が見られるが、手の短縮パターンは多くの疾患の鑑別に役立つ。
Pearl: 骨格形成異常症の患者には、しばしば重大な関節痛や関節ROM制限がみられる。これらの疾患の多くは、軟骨の機能に重要な遺伝子の変異に起因するため、関節表面の軟骨が十分な支持やクッション機能を発揮できないことがある。
comment: “Frequently, patients with these disorders have significant joint pain and joint limitations. Because most of these disorders result from mutations in genes critical to cartilage function, the cartilage at the joint surfaces may not provide adequate support and cushioning function.“
II型膠原病、偽性軟骨無形成症、多発性骨端異形成症、軟骨毛低形成症などの疾患では、成人期までに膝や腰の軟骨がほとんど残っていないため、疼痛緩和のために人工関節置換術が必要になることもある。
治療にはビスフォスフォネート静注で小児と成人では投与量が異なり、1mg/kgか ら3mg/kgを2～4ヶ月間隔で静脈内投与している、ビスフォスフォネート静注療法の主な副作用は、急性期反応（点滴後24時間）と、少数の患者における中耳炎および前庭不均衡の発生である。
Pearl: エーラスダンロス症候群(古典型)では大小関節の過伸展性の程度が異なることを特徴とする。
comment: “Most prototypic forms of EDS(Classic Type) are characterized by varying degrees of hyperextensibility of large and small joints and are classic findings in EDS. “
したがって、過伸展性を定義することは非常に重要であり、軽度の「正常」弛緩と過伸展性の鑑別は困難である。Beightonは、臨床的に有用な関節弛緩の分類を提示し、現在も使用されている(Pediatr Clin 25(3):575–591, 1978.)。
1. 第5趾の90度を超える受動的背屈＝両手1点ずつ
2. 親指の橈骨屈曲面への受動的付着＝各手1点。
3. 10度を超える肘の過伸展＝左右各1点。
4. 10度を超える膝の過伸展＝各膝1点。
5. 体幹を前屈させ、手のひらを地面に平らにつける＝1点。
5点以上を関節可動性亢進と定義する。
日本に推定2万人いるはずなのにR1で144人しか特定疾患を受給していません。(https://www.nanbyou.or.jp/entry/4802)
大関節の過伸展性は、古典型では程度の差こそあれ認められ、加齢とともに減少する。関節脱臼の再発、外傷による定期的な関節液貯留、最終的な変形性関節症の出現は、管理上重要な問題となる。EDSでは両側の滑膜肥厚が観察され、滑膜絨毛に小さな結晶の塊が蓄積している。また、EDS患者は、小児関節炎クリニックの症例の5％を占めていた。
血管型のEDS
常染色体優性遺伝性。EDSの最も重篤な型の一つであり、以前はEDS IV型と呼ばれていた。この疾患は動脈破裂と関連しており、一般的に腸骨動脈、脾動脈、腎動脈、または大動脈が侵され、大量の血腫または死亡をもたらす。この疾患の患者は内臓の破裂も起こしやすく、大腸前腸縁の憩室が繰り返し破裂することがある。
小関節の過可動性、特徴的な顔貌(骨が突出し、頬がくぼみ、耳たぶのない痩せた顔)が典型的。大関節の過可動性や皮膚の過伸展性は顕著な特徴ではない。
EDS は一般に臨床所見と家族歴に基づく臨床診断であるが、血管型、後側弯型、関節弛緩型、および皮膚弛緩型については確定遺伝子検査が可能である。
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3435946/)
耳は大きく、弛緩しており、耳や肘を触診すると、皮膚の過伸展が認められる。可動性亢進のもう1つの徴候は、舌先を鼻に触れることができるかどうかである（Gorlin徴候）。さらに、舌小帯の欠如はこの疾患に特徴的である。
軟属腫様仮性腫瘤（0.5～3cmの大きさの violaceous subcutaneous tumor）は、外傷部位での結合組織の蓄積、血腫形成、および瘢痕化によって引き起こされる皮膚の肉質結節として現れる(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962223001706)
多くの患者が青あざができやすいと主張するが、四肢に分布する紅斑は、より重症の患者にのみみられる。重度の両側静脈瘤は一般的な問題である。
→軟属腫様仮性腫瘤はEDSに特異的のようです
骨格の異常には、胸腰部脊柱側弯症、キリンのような長い頸部、胸郭上部の肋骨の下方傾斜、正常な頸椎、胸椎、腰椎のカーブの逆転傾向などがある。
キリンのような長い頸部
頸椎不安定性の評価と断続的な装具の使用や外科的固定が必要になる場合もある。(Uptodate)
Pearl: エーラスダンロス症候群（過可動型）では、筋骨格系の痛みは、線維筋痛症候群に類似していることがあり、慢性疼痛と同じ症状で受診することが多い。このような患者は、しばしばリウマチ性疾患を疑われる。
comment: “Musculoskeletal pain may mimic that of fibromyalgia syndrome, and patients frequently seek medical attention for symptoms consistent with chronic pain. They are often evaluated for rheumatologic disease.”
関節および脊椎の顕著な可動性亢進、再発性の関節脱臼、および皮膚はほぼ正常であるが過伸展性でもビロード状でもない典型的な軟性皮膚を呈することもある
関節の弛緩は大関節、小関節のいずれにも影響するため、これらの患者は複数の脱臼を経験し、外科的修復を必要とすることがある。肩関節、膝蓋骨、顎関節が頻繁に脱臼する部位である。
最も一般的ながら特異的な遺伝子変異がないので診断が非常に難しいです。関節痛+妙に関節がやわらかい人、脱臼のエピソードで気づくしかないですね。
Pearl: マルファン症候群（MFS）罹患者の多くが生命を脅かす緊急事態を呈するため、この表現型を認識する必要がある。
comment: “ There is a need to recognize the phenotype because many of the affected individu- als present with life-threatening emergencies.”
結合組織の最も一般的な遺伝性疾患のひとつである。常染色体優性遺伝の疾患であり、その発症率は10,000人から20,000人に1人と報告されている。
日本には2万人の患者がいると想定される
クモ状指の判定に役立つテクニックを挙げる：
MAMC Journal of Medical Sciences 3(2):p 111-112, May–Aug 2017.
- 親指
Steinbergテストは、握りこぶしに包まれた母指が越えている場合に陽性
- 手首
ウォーカー・マードック徴候(Walker-Murdoch)
親指と第5趾が反対側の手首を囲むように重なると陽性となる。
- 中手骨。中手指指数はレントゲン写真で測定する。
中手骨指数はX線写真で測定し、長さの平均値を第2、3、4中手骨の中点幅で割った値である。健常者の中手指指数は5.4～7.9であるのに対し、MFS患者では8.4～10.4である。
→ただ感度、特異度とも高くないのであまり利用されないよう
ホモシスチン尿症は、MFSと骨格や眼球のいくつかの特徴を共有しており、診断上重要な疾患である。この疾患の特徴は、関節弛緩、側弯、水晶体脱臼、早期発症の骨粗鬆症、血液凝固活性の亢進とホモシスチンの血管内皮細胞に対する細胞毒性作用による動脈および静脈を侵す血管血栓症、軽度の精神遅滞である(Am J Hum Genet. 1985 Jan;37(1):1-31.)。
Pearl: MFSの早期死亡率は、主に大動脈拡張に伴う合併症に起因する。
comment: “ The early mortality in MFS results primarily from complications associated with aortic dilatation.”
1972年当時、未治療の古典的MFS患者の寿命は約32年であった。このバルサルバ洞の左右対称性の拡張は生涯を通じて進行性であり、乳幼児期に発見されることが多い。
心エコー検査では、60％から80％に大動脈起始部の拡張が認められ、60％から70％には、逆流を伴う僧帽弁逸脱がみられる。妊娠中の女性は、特に大動脈解離のリスクが高い。
1970年代初頭にβ遮断薬を用いた多くの治療試験が行われた。対照群と比較すると、治療群では大動脈起始部の拡張速度が有意に遅く、生存率が改善し、臨床エンドポイント（死亡、心不全、大動脈弁閉鎖不全症、大動脈解離、心臓血管手術）に達した治療患者は少なかった(Am J Cardiol 83(9):1364–1368, 1999.)。
MFSのマウスモデルから得られたデータは、サイトカインのTGF-βファミリーによる過剰なシグナル伝達を示唆している。これらの知見に関する大規模ランダム化比較試験は、降圧薬でありアンジオテンシンII遮断薬であるロサルタンは、TGFβシグナル伝達を減弱させることができるため、β遮断薬の使用よりも有利であることを示唆した。アテノロールとロサルタンを用いたMFSのランダム化比較試験では、アテノロールの用量は非定型的に高く、ロサルタンの用量は標準的であったが、両薬剤とも、治療試験における大動脈基部Zスコアの有意な低下を示した(N Engl J Med 371(22):2061– 2071, 2014.)。
4.5cmに拡大する前に大動脈基部疾患を選択的に修復することが一般的に推奨され、著明な拡張や解離のために必要な緊急修復よりも望ましい。最も重要なことは、繰り返し行われた臨床試験で、緊急修復と選択的修復を比較した場合、選択的修復を受けた患者の方がかなり良好であることが示されていることである。
Pearl: 2005年、これまで報告されていなかった常染色体優性遺伝の大動脈瘤症候群の患者が報告された、Loeys-Dietz症候群と呼ばれる。
comment: “ In 2005 individuals with a previously undescribed autosomal dominant aortic aneurysm syndrome were described.129 This dis- order, now referred to as Loeys-Dietz syndrome”
多指症、二顎口蓋裂や口蓋裂、上行大動脈瘤や解離を伴う全身の動脈蛇行も特徴としている。その他の異常所見としては、頭蓋一体性、脳の構造異常、精神遅滞、先天性心疾患、動脈管全体に解離を伴う動脈瘤などがある。
Loeys-Dietz症候群の中には、MFSと重なる臨床的表現型を持つ個体もあるが、診断基準を満たしたものはいない。TGFBR1、TGFBR2、TGFB2、TGFB3、SMAD2、 SMAD3のヘテロ接合体変異が同定されている。大動脈瘤の大きさは4cmと小さいが、腹痛や頭痛などの不定愁訴は動脈瘤と関連している可能性がある。
水晶体亜脱臼はないのがMFSとの鑑別点
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