世界最大の脳地図がもたらす脳科学の変革。
Nature Briefingは2021年10月06日に、世界中の科学者が協力して、脳内の細胞のカタログや地図を作成している。これらの巨大プロジェクトによって、脳の仕組みについて何が明らかになったのか？
知人の奥さんが、脳内生理学の研究をしていると言っていた。
それは、宇宙から地球を見て、個人がお互いに何を話していることを聞くことができるくらい、脳の仕組みを理解するのは難しいと言う。
皺だらけの器官の表面から100万倍に拡大すると、さまざまな形や大きさの細胞が万華鏡のように並び、それらが枝分かれして互いに手を伸ばしているのが見える。
さらに10万倍に拡大すると、それぞれの細胞の中にある小さな構造物、細胞同士の接触点、脳領域間の長距離接続など、細胞の内部構造が見えてくる。
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科学者たちは、ワーム1とハエ2の脳、マウス3とヒト4の脳のごく一部について、このような地図を作成した。しかし、これらの図はまだ始まりにすぎない。脳の働きを真に理解するためには、脳に存在すると考えられている約1,000種類の細胞が、それぞれ異なる電気的な方言でどのように会話しているのかを知る必要がある。このような完全で綿密な地図があれば、私たちの思考や行動を左右するネットワークの説明が可能になる。
このような地図は、今週発表された脳内の細胞タイプを分類した一連の論文をはじめ、次々と登場している。
高齢化に伴い増加する脳疾患を理解し、その対策を講じようとする政府の取り組みからも結果が出ている。過去10年間に開始されたこれらのプロジェクトは、脳のつながりを体系的に図示し、細胞の種類とその生理学的特性を分類することを目的としていた。
これは大変な作業である。メリーランド州ベセスダ(Bethesda, Maryland)にあるNIMH(US National Institute of Mental Health/米国国立精神衛生研究所)のジョシュ・ゴードン所長(Josh Gordon, director)は、「しかし、脳細胞の種類をすべて把握し、それらが互いにどのように結びつき、どのように相互作用するかを知ることで、現在では想像もつかないようなまったく新しい治療法が生まれるでしょう。」と述べている。
最大のプロジェクトは2013年に始まった。
米国政府(US government)とEC(European Commission/欧州委員会)は、哺乳類の脳のコードを解読するためのサービスを研究者に提供する「ムーンショット(moonshot)」活動を開始した。
米国と欧州委員会は、それぞれ膨大な資金を投入して、目的の異なる大規模なシステムプログラムを立ち上げた。米国では、2027年までにUS$66億の予算が見込まれており、「BRAIN(Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies/革新的な神経技術を用いた脳研究)イニシアティブ」として、新しいマッピング技術の開発と応用に重点を置いている。
ECとそのパートナー機関は、€6億700万(約7億300万円)をかけて「HBP(Human Brain Project)」を立ち上げた。このプロジェクトは、主に脳の回路のシミュレーションを行い、そのモデルを実験のプラットフォームとして使用することを目的としている。
日本では、当初マウスを対象としていたこれらの取り組みに触発され、2014年にマーモセットの脳の神経回路をマッピングするBrain/MINDS(Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies)プロジェクトを開始した。その後、カナダ、オーストラリア、韓国、中国などの国々が、より分散した目的のために寛大な脳科学プログラムを立ち上げたり、立ち上げることを表明したりしている。
これらの計画では、すでに膨大かつ多様なデータセットが作成されており、そのすべてがコミュニティに公開される予定である。例えば、HBPは2020年12月にEBRAINSプラットフォームを立ち上げ、さまざまなスケールのデータセット、それらを分析するためのデジタルツール、実験を行うためのリソースへのアクセスを提供している。
BRAIN Initiativeが資金を提供している最大かつ最良の取り組みの1つが、米国の研究機関の26チームからなるコンソーシアム、BICCN(BRAIN Initiative Cell Census Network)が作成している巨大な細胞タイプのカタログである。このカタログには、脳の細胞が何種類あるのか、どのような割合で存在しているのか、どのように空間的に配置されているのかが記載されている。
「BICCNのメンバーである米国ノースカロライナ州ダーラムのデューク大学の神経生物学者ジョシュ・ファン(Josh Huang, a neurobiologist at Duke University in Durham, North Carolina)は、「脳を理解するには、その基本的な要素と、それらがどのように構成されているかを知る必要がある。「これは、神経回路がどのように構築され、機能しているかを解明するための出発点であり、最終的には、その回路が駆動する複雑な行動を理解するための出発点でもあるのです。」と言っている。
BICCNは、2021年10月07日に17本の論文を『Nature』誌に掲載掲載されている。コンソーシアムは、マウスの脳の約1%の細胞タイプをマッピングしており、ヒトを含む霊長類の脳についてもいくつかの予備データを持っている。2023年までには、マウスの脳全体のマッピングを完了する予定で、このマップは、アルツハイマー病のような人間特有の疾患に対する感受性を説明するのに役立つ、種間の小さな違いを示唆している。
神経科学者たちは、BICCNが疾患に関連する特定の細胞タイプや回路をターゲットにしたツールを構築していることを特に高く評価している。これにより、脳機能に関する仮説の検証や治療法の開発が可能になる。
ワシントン州シアトルにあるアレン脳科学研究所の所長である神経科学者のクリストフ・コッホ(neuroscientist Christof Koch, president of the Allen Institute for Brain Science in Seattle, Washington)は、「細胞カタログは、必要とされている試金石です。「化学の分野では、周期表なしには何の意味もありません。脳を理解する上でも、細胞の種類の存在と機能を理解しなければ、何の意味もありません。」と言っている。
今から100年以上前、スペインの神経科学者サンティアゴ・ラモン・イ・カハール(Spanish neuroscientist Santiago Ramón y Cajal)は、哺乳類の脳にどれだけ多くの種類の細胞があるかを初めて明らかにした。
サンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、神経細胞を染色して顕微鏡で見られるようにし、その形を精密で美しい絵に描いた。
見つかった数十種類の中には、細胞の塊からクモの足のように長距離に伸びる軸索を持つものがあった。また、軸索が短いものや、星のような形をしたものもあった。彼は、それぞれの細胞の軸索が他の細胞の細胞体に非常に接近していることから、情報を伝達しているのではないかと推測した。
彼はこの発見により、1906年にノーベル医学・生理学賞を受賞した。
それ以来、細胞の種類に関する研究のほとんどは、動物のより高度な行動の多くを制御する脳の大脳皮質に集中している。
過去30年の間に、神経科学者たちは、大脳皮質には3つの主要なクラスの細胞があり、その系統は発達の異なる段階にまで遡ることができることを解明した。
その中には、抑制性(inhibitory)と興奮性(excitatory)の2種類の神経細胞がある。どちらも電気パルスを伝達するが、抑制性ニューロン(Inhibitory neurons)はパートナーニューロン(partner neurons)の活動を抑制し、興奮性ニューロン(Excitatory neurons)は活動を誘発する。第3のクラスは、ニューロンを支え、保護する膨大な数の非ニューロン細胞(non-neuronal cells)で構成されている。
数十年にわたり、神経科学者たちは、新しい技術を駆使して、これらのクラスの中で何が異なる細胞タイプを構成するのか、その定義を微調整してきた。表面的には同じように見える細胞でも、脳の他の細胞や領域とのつながりや電気的特性によって、異なる種類の細胞である可能性があることに気づいたのである。
それと同時に、研究者たちは、ニューロンがどのようにしてネットワークでつながっているのか、また、そのネットワークの特性はどのようなものなのかというデータを集めていた。
HBPの立ち上げ時には、研究者がこれらのネットワークがどのように機能するかをシミュレーションするためのアルゴリズムとコンピューティングパワーを生み出すことに重点が置かれていた。
1990年代以降、研究者たちは、さまざまな種類の細胞における遺伝子の活動と、その発現が細胞の特性をどのように反映しているかを調べるようになった。
2006年、アレン・インスティテュート(Allen Institute)は、約21,000個の遺伝子がマウスの脳のどこで発現しているかを示す遺伝子発現アトラス(gene-expression atlas)を作成した。アレン・ブレイン・アトラス(Allen Brain Atlas)は、約50人のスタッフが3年の歳月をかけて、1つ1つの遺伝子を構築していったもので、その価値は瞬く間に神経科学界に認められた。アトラスは定期的に更新され、科学者が目的の遺伝子がどこで発現しているかを突き止めたり、病気における特定の遺伝子の役割を研究したりする際の参考資料として広く利用されている。
しかし、コミュニティからはさらなる要望がありました。アレン脳科学研究所の所長であるホンクイ・ゼン(Hongkui Zeng, director of the Allen Institute for Brain Science)は、「私たちは、すべての細胞で発現しているすべての遺伝子を同時に見ることができるようにしたかったのです。」と語る。マウスの脳には1億個以上の細胞があり、そのうちの3分の2が神経細胞である。
これを実現するために、2000年代半ばに画期的な技術が登場した。この技術は、過去10年間で生物学のあらゆる分野に変革をもたらしました。
タンパク質をコードするすべての遺伝子を読み取ったRNA細胞のトランスクリプトーム(transcriptome)は、細胞がある時点でどのタンパク質を作っているかを示す指標となる。
2017年、BRAIN Initiativeは、アレン研究所を重要なプレーヤーとして含む研究所のネットワークに資金援助を行い、この方法やその他のさらに新しい技術を使って、脳全体の細胞タイプをマッピングし、特徴づけることを決定した。2年後、BICCNの研究者たちは、その取り組みを開始する準備を整えた。
今回のパイロットプロジェクトでは、マウスの脳の中でも、運動の計画と実行に関する情報を処理する「運動野(motor cortex)」と呼ばれる小さな一角を、控えめなターゲットとして選んだ。「運動野」は、すべての哺乳類に明確な対応関係があるので、マウスとヒト、その他の種の結果を比較することが可能である。今回の研究では、110万個以上の細胞に含まれるRNAの量を測定し、そのクラスター化の状況を分析した。この作業には、BICCNの約10人の研究者が、わずか3か月間で取り組んだ。
その結果、56の異なるクラスターが見つかり、それぞれが異なる細胞の種類を表していると考えられた。アレン研究所のエド・レイン(Allen Institute’s Ed Lein)は、細胞の遺伝子分類が、細胞がどのように発火するか、どのような形をしているか、どこに向かって突起しているかなど、他のすべての機能と一致しているかどうかが大きな問題であると言う。
「今のところ、一致しているようです」とエド・レインは言う。
エド・レインは、並行して行われたBICCNのプロジェクトで、脳腫瘍の手術中に摘出された新鮮な脳組織を分析した。その際、1つの細胞から3つの異なるタイプの測定が可能なパッチシーク(patch–seq)と呼ばれる強力な手法を使用した。この手法では、特殊なガラス製のピペットを用いて、細胞の膜に固定し、電気的な活動を記録した後、細胞内に色素を注入してその構造を可視化し、さらに細胞の内容物を吸引してトランスクリプトーム解析(transcriptome analysis)を行った。
研究チームは、トランスクリプトームのパターンが共通している細胞は、形状や発火のパターンも共通していることを示した。「これは、トランスクリプトームが、細胞の多様性を解釈し、細胞の特性を予測するためのロゼッタストーンになることを示しています。」とエド・レインは言う。
共同研究者以外の科学者たちも、今回の結果からすでにインスピレーションを得ており、特に、同じクラスの神経細胞が互いに大きく異なることを発見したことに注目している。
2年前、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の神経科学者アン・チャーチランド(Anne Churchland at the University of California, Los Angeles)は、興奮性ニューロンの多様性が問題になるかどうかを調べるため、マウスを使った一連の実験を計画し始めた。まだ査読を受けていない初期の結果7は、その可能性を示唆している。マウスがリスニング課題を行う際、異なる興奮性ニューロンが異なる時間に発火するのだ。「私たちは今、とてもエキサイティングな段階にいます」と彼女は言う。
セル・センサス(cell census)の次の段階では、チームはより大きな脳に焦点を当てる。この作業の一部はすでに始まっている。
マーモセットとヒトの死後の脳のRNA配列を調べたところ、種を超えて細胞の種類が驚くほど一致していることがわかった。では、人間の認知能力が著しく優れている理由はどこにあるのか。
「これらの研究から得られた重要なメッセージは、細胞タイプの一般的な設計図が種を超えて保存されているということです」とエド・レインは言う。
「しかし、たとえそれが同じテーマのバリエーションであっても、非常に重要な種の特殊性を示す証拠を見つけることができるのです」。BICCNのトランスクリプトーム研究によると、ヒトの脳では、マウスの脳よりも細胞タイプの多様性が高く、特に最も新しく進化したニューロンが多いことがわかった。
これらのうちの1つは、アルツハイマー病で選択的に減少することが知られている神経細胞のタイプに対応している。
さらに、異なる種類の細胞の比率は、ヒト、マーモセット、マウスで異なっている。こうした特性は、ヒトに特有の疾患の理解を深めるのに役立つかもしれない、とエド・レインは言う。
エド・レインは現在、アルツハイマー病を発症した人が死亡した際の死後脳100個を対象に、トランスクリプトーム解析を行っている。これらの疾患別マップとBICCNのリファレンスマップを比較すれば、我々の細胞の中で最も脆弱な部分がより体系的に明らかになるだろう、と彼は言う。
BICCNの研究で強調されたもう1つの違いは、マウス、マーモセット、ヒトの間で、大脳皮質の興奮性ニューロンと抑制性ニューロンのバランスが大きく変化していることである。その比率は、マーモセットでは3:1、マウスでは5:1であるのに対し、ヒトでは2:1である。これは驚くべきことであり、かなり神秘的な発見であるとエド・レインは指摘する。「このような累積的な違いは、ヒトの大脳皮質の組織化と機能に大きな変化をもたらす可能性があります。」と彼は言う。
米国のBRAIN Initiativeを率いるカリフォルニア大学バークレー校の神経科学者ジョン・ガイ(neuroscientist John Ngai at the University of California, Berkeley)は、人間の脳を特別なものにしているのは、細胞の多様性、細胞の種類の割合、脳の配線など、おそらくもっと多くの点での違いであると言う。「この古くからの疑問に簡単な答えはありません。」と言っている。
BRAINイニシアティブの次のステップの1つは、疾患に関連する回路内の特定の細胞タイプを選択的に標的とするツールを構築し、その回路を上下に調整できる治療分子を提供することだと、ジョン・ガイは言う。
研究者たちが特に期待しているターゲティング手法は、BICCNが発見した、個々の細胞タイプに固有の短いDNA断片に基づいている。この短い配列は、個々の細胞タイプのマーカーとして機能するため、研究者たちは、異なる細胞を標的とし、その細胞の活動10、ひいては関連する回路の活動を操作できるマウス系統を作ることができる。
基礎科学と医学の両方にメリットがある。
ノルウェーのトロンハイムにあるカブリシステム神経科学研究所のエドヴァルド・モーザー(Edvard Moser at the Kavli Institute for Systems Neuroscience in Trondheim, Norway)は、脳内ナビゲーションに関する研究で2014年にノーベル医学生理学賞を受賞しているが、「脳内のすべての細胞を標的にできるようになれば、基礎研究の大きな助けになる。
スイス・バーゼルにある分子臨床眼科研究所のボトンド・ロスカ(Botond Roska at the Institute for Molecular and Clinical Ophthalmology in Basel, Switzerland)は、これらのツールは、欠損した遺伝子を置き換える治療法である遺伝子治療にとっても「非常に重要」であると言う。
ボトンド・ロスカは、光に反応するタンパク質を網膜の神経細胞に挿入するという、世界初の光遺伝学的治療法を、ある種の失明者を対象に試験している。
網膜の適切な細胞を特定しようと決めてから、5月に最初の個人11の治療に成功したことを公表するまで、19年かかったと言う。BICCNの活動は、今後、他の脳領域を研究する科学者の研究を加速させると考えられている。
精神疾患や神経疾患の治療薬を開発する際には、細胞の種類を考慮する必要がありますが、これまではそれができませんでした、ジョシュ・ゴードン所長は言う。「今は、どの細胞に影響を与えるかわからないまま、すべての細胞に一度に薬を投与しています。だからこそ、精神科や神経科の治療法の多くに重大な副作用があるのです。」と言っている。
脳の各部分を知ることは一つのことで、脳のパーツを知ることと、それらがどのように連携しているかを知ることは別物である。大規模な脳研究プロジェクトのいくつかと、世界各地の独立した研究グループは、マウスやヒトを含む多くの生物種について、細胞の種類とその結合(connectomes/コネクトームと呼ばれる)の空間的構成を解明している。
この研究では、脳を染色した後、極薄の層にスライスし、電子顕微鏡で画像を撮影する。そして、その画像を積み重ね、人工知能を使って各細胞の3Dパスをトレースする。
シナプス(synapse)とは、他の細胞と化学的に結合するために細胞膜に設けられた小さな構造体のことである。
バージニア州アッシュバーンにあるジャネリア・リサーチ・キャンパスの科学者たち(Scientists at Janelia Research Campus in Ashburn, Virginia)は、2022年にはミバエのコネクトームを完成させる予定である。しかし、より大型の生物種では、このような努力も必要とされるため、完全なコネクトームの作成は数十年先になると思われる。
BICCNでは、高解像度電子顕微鏡を用いて、マウスの脳全体の3D解剖図を作成することを計画している。これは、細胞の内部構造を見るために必要な10億倍の倍率を実現する。
また、Japan Brain/MINDSプロジェクトでは、マーモセットのコネクトームを追跡しており、ドイツのマックスプランク協会(Max Planck Society)の異なる研究所の3つのグループを含む、政府が支援する大脳プロジェクト以外の少数のグループが、他の大型哺乳類のコネクトームを研究していru。
現在の研究では、ほんのわずかな脳組織を復元するために必要な計算能力に限界がある。しかし、フランクフルトにあるマックス・プランク脳研究所の所長であるモーリッツ・ヘルムシュテッター(Moritz Helmstaedter, a director of the Max Planck Institute for Brain Research in Frankfurt)は、「個人の経験や進化的な素質によって、脳の回路がどのように形成されるのかというエキサイティングな質問を始めることができる.」という理由から、このような少量のコネクトームであっても有用であると述べている。
ほとんどの神経科学者は、大規模なマッピングプロジェクトがこの分野の将来を左右すると考えているが、中には慎重な意見もある。ニューヨーク大学の神経生理学者であるトニー・モブション(Neurophysiologist Tony Movshon at New York University)は、細胞の種類やコネクトームに関する詳細な知識がすぐに役立つとは考えていません。「トランスクリプトーム解析を誰かが行う前に、すでに形態学やその他の分類からいくつかの細胞タイプを知っていたが、今でも完全に手探り状態です.」と彼は言う。「遺伝的に異なる種類の細胞があることを知っても、回路がどのように機能するかを理解する上では、短期的にはあまり役に立たないでしょう。」
しかし、特定の種類の細胞にタグを付けたり、操作したりすることができるツールがあれば、「すごいことになる」と彼は言う。「私たちが記録している細胞についてもっと知っていたら、もっと多くのことを学べたでしょう」。
トニー・モブションは、1990年に始まったHGP(Human Genome Project/ヒトゲノム計画)にも懐疑的であったが、細胞のセンサスを可能にするツールを含め、このプロジェクトから得られたスピンオフは変革をもたらすものであったと語る。
BICCNとHGPの取り組みには、科学的な洞察力や研究ツールなど、他にも多くの類似点があると科学者たちは考えている。
2001年にヒトゲノムのドラフトが完成したとき、研究者たちは、ヒトがマウスよりも大幅に多くの遺伝子を持っているわけではないことに気づいた。
また、システムの仕組みを理解するためには、基本的な部品のカタログだけでは不十分であることもわかった。
遺伝子がいつ、どのように発現するのか、遺伝子同士がどのように影響し合うのか、環境とどのように相互作用するのかなど、さまざまな情報が必要だった。
BICCNでも同じような課題はあるが、その範囲は最終的にはHGPを凌ぐものになる、とHuangは言います。「ゲノムはヌクレオチド(nucleotides)の文字列という一種類の情報にすぎないが、細胞型アトラスはさまざまな種類の情報です。」
研究者たちは、細胞センサスからのデータの流れに合わせて、これらの情報を「共通の座標フレームワーク」、つまり特定の種のための基準となる脳のようなものにまとめる方法を研究している。このようにして、1つの場所から複数の種類の情報を引き出すことができる。
HBPのEBRAINSプラットフォームは、独自の共通座標フレームワークを作成している。HBPの取り組みに参加しているベルギー・ルーベン・カトリック大学の神経生理学者Wim Vanduffel(Wim Vanduffel, a neurophysiologist at the Catholic University of Leuven in Belgium)は、「異なる種類の生物学的情報を同じ空間に結びつけて、種内の研究、ひいては種間の研究を比較できるようにすることは、膨大ではあるが本質的な計算上の課題である」と述べている。「共通のフレームワークはアンカーポイントになる。」と彼は言う。
HBPとBICCNは、それぞれのデータをどのようにリンクさせるかを議論している。ドイツ・デュッセルドルフのハインリッヒ・ハイネ大学の神経科学者であり、HBPの科学研究ディレクターであるKatrin Amunts(Katrin Amunts, a neuroscientist at the Heinrich Heine University of Düsseldorf, Germany)は、「BICCNはボトムアップで、私たちはトップダウンです」と語る。
最終的な目標は、これらすべてのプロジェクトのデータを統合して、1つの壮大な統一された画像を作成できる観測所を構築する。4年前、この目標を達成するために、ビッグブレインプロジェクト(big-brain projects)の研究者たちが集まり、「インターナショナル・ブレイン・イニシアティブ(International Brain Initiative)」を設立した。この組織は、神経科学者たちがデータを集めて分析する方法を見つけることを主な目的としている。
脳の回路をハックして、脳の病気を治療することも夢ではないとクリストフ・コッホは言う。
「脳は、宇宙の中で最も複雑な高活性物質の塊です。「脳の仕組みを解明するための特効薬はありませんが、基本的なハードウェアを手に入れることで、脳の回路を機械的に理解することができます。」と言っている。
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Nature 598, 22-25 (2021)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02661-w
References
1.Witvliet, D. et al. Nature 596, 257–261 (2021).
PubMed
Article
Google Scholar
2.Xu, C. S. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.01.21.911859 (2020).
3.Motta, A. et al. Science 366, eaay3134 (2019).
PubMed
Article
Google Scholar
4.Shapson-Coe, A. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.29.446289 (2021).
5.BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN). Nature 598, 86–102 (2021).
Article
Google Scholar
6.Bakken, T. E. et al. Nature 598, 111–119 (2021).
Article
Google Scholar
7.Musall, S. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.27.461599 (2021).
8.Berg, J. et al. Nature 598, 151–158 (2021).
Article
Google Scholar
9.Yao, Z. et al. Nature 598, 103–110 (2021).
Article
Google Scholar
10.Matho, K. S. et al. Nature 598, 182–187 (2021).
Article
Google Scholar
11.Sahel, J.-A. et al. Nature Med. 27, 1223–1229 (2021).
PubMed
Article
Google Scholar
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