97 中枢神経系の原発性血管炎 Primary Angiitis of the Central Nervous System
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・中枢神経系原発性血管炎（PACNS）は、脳、髄膜、脊髄のみに限局した血管炎と定義される。
・PACNSは様々な病理所見を有する異質な疾患である。当初はCNSの肉芽腫性血管炎（GACNS）として報告されたが、リンパ球性の組織学的特徴がさらに出現した。
・PACNSの診断は、適合する臨床的特徴に加え、髄液、脳、血管の画像診断、そしてしばしば脳生検による証拠に基づいて行われる。
・臨床症状や血管造影の所見が類似しているmimicsを除外することがPACNSの診断の中心である。
・可逆性脳血管攣縮症候群（RCVS）は、PACNSの最も重要なmimicsのひとつであり、治療と転帰に影響を及ぼす。
・PACNSの初期治療には、神経疾患のサブセットと重症度に基づいて、グルココルチコイド単独またはシクロホスファミドとの併用が行われる。
・PACNSの転帰は様々であり、GACNS患者では障害と死亡の割合が最も高い。
はじめに
・中枢神経系を侵す血管炎は、一次性全身性血管炎の症状として、または結合組織疾患や感染症などの二次性血管炎として発症することがほとんどである。
・疾患がCNS（脳、髄膜および脊髄）のみに限局している場合は、 CNS原発性血管炎（primary angiitis of the CNS：PACNS）と呼ばれる。
・PACNSは、1959年にCraviotoとFeiginによって初めて明確な臨床病理学的実体として報告されたまれな疾患である
・現在、PACNS は中枢神経系のみの病変を強調するこの疾患の用語として広く受け入れられている。
・PACNSは中年男性が罹患することが多く、発症年齢の中央値は約50歳、男女比は約2：1である。
臨床的特徴
キーポイント
・PACNSは臨床所見も病理所見も異なる異質な疾患である。
・PACNS患者では腫瘤様病変が生じることがある。
・臨床的特徴としては、典型的には、びまん性・局所性の神経学的障害とともに、慢性の鈍い頭痛がある。
Pearl：PACNSの診断には、mimicsの除外が最も重要である
comment：In 1988, Calabrese and Mallek proposed diagnostic criteria for PACNS that emphasized the importance of ruling out mimics when diagnosing PACNS.
・これらの基準には、(1)十分な臨床的および検査的評価の後に、原因不明の神経学的欠損が存在すること、(2)脳血管造影および/または組織検査により、中枢神経系内の動脈硬化が証明されること、(3)全身性血管炎や、血管造影や病理学的特徴が二次的なものである可能性のある他の疾患が認められないこと、が含まれる。
・PACNSのmimicsを除外することの重要性は、PACNSが疑われる患者の診断アプローチにおいて依然として不可欠である。
Pearl：1980年代まではPACNSは一様な臨床像と重篤な予後を持つ、均一な疾患と考えられていた
comment：Until the 1980s, PACNS was largely considered a homogeneous entity with a uniform clinical picture and a grave prognosis.
・肉芽腫性血管炎としてのPACNSの最初の病理学的報告は、この疾患に組織学的な命名法を課し、その結果、 CNSの肉芽腫性血管炎（GACNS）というオリジナルの名称が生まれた。
・1980年代まで、PACNSは一様な臨床像と重篤な予後を持つ同種の疾患と考えられていた。このパラダイムは、診断ツールとして直接血管画像が導入され、PACNSでは非顆粒腫性の病理所見が生じることが認識されるにつれて変化した。
・PACNSの最初の分類の試みでは、3つの大まかなサブセットが記述された：GACNS、CNSの良性血管症（BACNS）、および「非典型的」PACNSである。 その後、BACNSは可逆性脳血管攣縮症候群（RCVS）の一部であると認識されるようになり、他のPACNSサブセットは現在、病理学的またはX線写真の特徴によって定義されている。
・GACNSはPACNSのサブセットであり、脳に限局した肉芽腫性血管炎を特徴とする臨床病理学的実体として記述されている。神経画像上の最も一般的な所見は、多くは両側性の梗塞所見であり、皮質下白質と深部灰白質におけるMRI上の高輝度T2強調FLAIR（fluid attenuation inversion recovery）病変などがある。
・PACNSでは、肉芽腫性所見ではなく、リンパ球浸潤の病理所見がみられることがある。このカテゴリーでは、感染症やリンパ増殖性疾患など、中枢神経系血管炎の二次的原因を除外することを重視すべきである。
・基本PACNSでは出血は少ないようです。
Pearl：PACNSでは、脳腫瘤に類似した所見をとることがある
comment：Mass-like (ML) presentation is a rare manifestation of PACNS that occurs in less than 5% of cases.
・通常、診断は事前に予期されることはなく、生検標本または外科的切除による病理学的検査の後に確定される。
・残念ながら、臨床評価、神経画像、脳血管造影、髄液検査において、ML-PACNSを他の一般的な孤発性脳腫瘤の原因と確実に区別できる特徴はない。マイコバクテリア、真菌、その他の感染症を除外するための適切な染色と培養、リンパ増殖性疾患を除外するための免疫組織化学/遺伝子再配列検査は、診断を確実なものとし、感染症や悪性疾患の併発を除外するために不可欠である。
Pearl：アルツハイマー病の原因であるアミロイド蛋白は、血管炎を起こすことがある
comment：Amyloid protein, in particular amyloid-β peptide, a fragment of the amyloid precursor peptide, can deposit in the brain, causing disease ranging from Alzheimer’s disease to cerebral amyloid angiopathy (CAA). CAA-related inflammation and angiocentric inflammatory reaction in CAA is referred to as amyloid-β–related angiitis (ABRA)
・アミロイド蛋白、特にアミロイド前駆体ペプチドの断片であるアミロイドβペプチドは脳に沈着し、アルツハイマー病から脳アミロイド血管症（CAA）に至る疾患を引き起こす。
・CAAに関連した炎症と血管中心性の炎症反応はアミロイドβ関連血管炎（ABRA）と呼ばれる。 ABRA患者は、他のPACNS患者よりも高齢で、幻覚や精神状態の変化を起こしやすい傾向がある。ABRAでは脳出血の発生率が高い。
・通常PACNSは梗塞が多く出血がすくないですが、こちらのABRAは出血が多いようです。アミロイドβ沈着の有無と、炎症の部位によって下の様に考えるようです。
・アミロイド関連は通常50歳以上、一方PACNSは、半数が50歳未満で発症するという点は鑑別に役立つかもしれません。また脊髄障害も、PACNSを示唆（アミロイド関連ではなく）します。
アルツハイマー病と脳アミロイド血管症（CAA）
・アルツハイマー病とCAA、どちらもアミロイドβペプチドが沈着して病気を起こしますが、沈着する部位に違いはあるのでしょうか？
・ChatGPTに聞いたところ、「つまり、アルツハイマー病と脳血管アミロイド沈着症の間でアミロイドの沈着部位は異なります。ADでは主に神経細胞間のプラークに、CAAでは主に血管壁にアミロイドが沈着します。」という返答でした。
・アルツハイマー病に関連した脳損傷の正確なメカニズムまだ不明なところがあるようですが、Aβが引き金となったシナプスとニューロンの消失（通常、皮質組織の消失として測定される）と、高リン酸化タウを含む神経原線維病変の発生が中心であるよと考えられています。対照的に、CAAに関連した脳障害は血管の機能障害から生じるようで、血管の完全性が失われて出血するか、正常な血液供給が失われて虚血するかのどちらかであるとのことです（Nat Rev Neurol.2020 Jan; 16(1)：30-42.）。
・というわけで、発症機序には重複があるものの、アルツハイマー病では神経変性脳障害が主で、CAAでは血管性脳障害が主となる点が違います。
・この2つの病態・疾患は、ともにAβが悪さをすることもあり、アルツハイマー病患者では、CAAの合併が一般人口より多いことがわかっています。CAAは加齢とともに有病率は増加し、日本では60歳以上の約半数でCAAを有します。アルツハイマー病では9割がCAAを有します（脳卒中 41: 40–44, 2019）。CAAがあると、アルツハイマー病の重症度も増加し、さらにはCAAはどちらかというと脳血管性認知症の要素が強くなるようです。具体的にはアルツハイマー病と比べて記憶は比較的保たれるものの、実行機能や遂行速度の低下が目立つ、といった具合です。
Pearl：PACNSでは脊髄のみに病変が存在することがある
comment：Spinal cord presentation of PACNS is a rare subset in which disease is present only in the spinal cord. The diagnosis is usually made by biopsy
・PACNSの脊髄症状は、脊髄にのみ病変が存在するまれなサブセットである。診断は通常、生検によって行われる。
J Neurol (2010) 257:1762–1764
診断と診断テスト
キーポイント
・脊髄液、脳、血管の画像診断、脳生検は、PACNSの診断と他の疾患を除外するプロセスの中心である。
・髄液の異常は、PACNS患者の80％〜90％で認められる。
・脳血管造影上の異常はPACNSに特異的なものではなく、他のさまざまな状況でみられる。
・可逆性脳血管攣縮症候群（RCVS）は、雷鳴のような頭痛、正常な髄液、脳血管造影の異常所見を特徴とし、その変化は12週間以内に消失するPACNSの重要なmimicsである。
・PACNSの鑑別診断における他の重要な疾患には、感染症、リンパ増殖性疾患、原発性全身性血管炎、結合組織疾患、血栓塞栓性疾患などがある。
Myth：PACNSでは急性期反応物質の上昇、貧血、血小板増多をしばしば認める
reality：Elevation of acute-phase reactants, anemia, and thrombocytosis are not typical of PACNS, and, if present, they should raise the possibility of a primary systemic vasculitis or another underlying disease.
・急性期反応物質の上昇、貧血、血小板増多は、PACNSの典型的な症状ではなく、もしあれば、原発性全身性血管炎または他の基礎疾患の可能性を高めるべきである。
・さらに結合組織疾患および血栓塞栓性異常を除外するための臨床検査を実施すべきである。
Myth：PACNSの診断のゴールドスタンダードは脳血管造影検査である
reality：Vascular studies thus should be interpreted with caution and should not be considered
the diagnostic “gold standard” in PACNS.
・MRIはPACNSの診断に感度の高いモダリティであり、その感度は90〜100％に達する。
・患者の50％に梗塞がみられ、一般に皮質と皮質下に両側性に影響を及ぼす。罹患部位は、皮質下白質、皮質深部灰白質、皮質深部白質と続く。T2強調像における高信号病変は一般的であるが、PACNSに特異的ではない。その他の異常としては、患者の5％に腫瘤性病変、8％に軟髄膜のエンハンスメント、患者の約3分の1でガドリニウム造影で増強される頭蓋内病変がある。
・PACNSの血管造影所見は、拡張と狭窄が交互に出現するのが特徴で、典型的には両側の血管系が侵されるが、時に単一血管が侵されることもある。その他の血管造影上の特徴としては、1本または複数の血管の滑らかな先細りがある。脳血管造影は中程度の大きさの血管の異常を描出することができるが、直径500μm以下の細い血管の異常を検出する感度は限られている。脳血管撮影は有用であるが、PACNSの診断に対する特異度は25％と低い。
・血管炎で報告されている "典型的な "血管造影所見は、PACNSに特異的ではなく、アテローム性動脈硬化症、放射線によるvasculopathy、または血管攣縮でみられることがある。 さらに、RCVSでみられる血管造影所見がPACNSでみられる所見と一致することがあるという点で、PACNSの診断における脳血管造影の陽性的中率は低い。
・したがって、血管造影検査は慎重に解釈すべきであり、PACNSの診断「ゴールドスタンダード」と考えるべきではない。
Pearl：脳生検を行うと、30~40%の症例で別の診断が同定される
comment：When a brain biopsy is performed, an alternative diagnosis is identified in 30% to 40% of cases.
・脳生検を行うと、30％から40％の症例で別の診断が同定される。
・脳生検の結果の解釈は、病変の程度が斑状であることと、採取できる組織量が少ないことが多いため、偽陰性の可能性を考慮する必要がある。
・病理学的検査で血管炎が見つかっても、感染症や悪性腫瘍の診断が除外されるわけではないので、正確な診断のためには適切な染色やマーカーを追求すべきである。
二次性中枢神経血管炎をきたす原因
RCVS（Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndromes：可逆性脳血管攣縮症候群）
・PACNSの代表的な模倣疾患であるRCVSを見分けることは、治療と転帰に異なる意味を持つため重要である
・RCVSの臨床的特徴には、しばしば雷鳴のような激しい頭痛の急性発症が含まれ、神経学的障害を伴うか伴わないが、可逆的な脳血管攣縮が認められる。
臨床的・放射線学的特徴 Front. Neurol. 11:34. doi: 10.3389/fneur.2020.00034
・10%のRCVS患者は、PRES様の画像を示す
・PRESとRCVSの病態生理学的メカニズムはまだ不明である。PRESとRCVSが独立した症候群であり、時に重複しているのか、あるいは連続した過程の一部なのか、これらの説はまだ議論されている。しかし、いくつかの共通した特徴から、脳内オートレギュレーション、内皮機能障害、BBB破綻が何らかの形で関連していることが考えられる。
Pearl：EGPAの中枢神経系血管炎の一般的な症状として、一過性黒内障、上斜筋麻痺、虚血性視神経症、滑車神経麻痺、網膜梗塞などの神経眼症状がある
comment；Neuro-ophthalmologic manifestations including amaurosis fugax, superior oblique palsy, ischemic optic neuropathy, fourth cranial palsy, and scattered areas of retinal infarction are common presentations of CNS vasculitis in people with EGPA.
・GPAでは、中枢神経系疾患は患者の7％～11％にみられ、頭蓋外からの肉芽腫の直接浸潤、遠隔頭蓋内肉芽腫、およびまれに中枢神経系血管炎の結果としての3つの病態を呈する。
感染症
・感染症は、PACNSを考える際に除外すべき最も重要な疾患のひとつである。血管炎はHIV感染時に起こることがあり、多くの場合、血管中心性リンパ増殖性病変の病理所見を伴う多巣性脳虚血を呈する。 さらに、HIVは肉芽腫性動脈炎を引き起こしたり、梅毒などの同時感染の結果として脳を侵すことがある。 梅毒トレポネーマ感染症は、くも膜下腔の血管を侵し、PACNSを模倣する血栓症、虚血、梗塞を引き起こすことがある。
Pearl：水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）は大脳血管を侵し、免疫正常患者では前大脳動脈および中大脳動脈の近位部を、免疫不全患者では小型血管を侵すことが多い
comment：Other infectious agents that have predilection to the brain include varicella-zoster virus (VZV). VZV affects the brain either by involvement of large cerebral vessels, often affecting the proximal segments of the anterior and middle cerebral arteries in immunocompetent people, or small vessel disease in immunocompromised patients
・VZVによる発疹の病歴は、常にとは限らないが、中枢神経系に病変が生じる前に聴取されることが多い。VZV血管炎の診断は、髄液中にVZV DNAが検出されるか、VZV IgGの血清/髄液比が低下することで確定される
・神経症状出現前に皮疹が先行した症例は63%、皮疹から神経症状まで平均4.1ヶ月という報告があります。この報告では、経過が長かったためか、VZV DNAは髄液検体の30%からしか検出されず、抗VZV IgG抗体は髄液検体の93%から検出され、抗VZV IgGの血清/髄液比が低下していていました。VZVのDNAを検出するポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と髄液中のVZVに対する抗体の検出は、どちらも特異性が高いが、髄液中の抗VZV IgG抗体の検出は、VZV vasculopathyを診断するのにより信頼できる検査である、というのがこの報告の結論です（Neurology 2008; 70:853–60.）。
・実際は自分では、VZVの髄膜炎や脳炎を疑ったときには、髄液中の単純疱疹ウイルス・水痘帯状疱疹ウイルス核酸定量LQ(単純・水痘V核酸定量LQ)で問題ない気がしています（基本陽性になっているため）。VZV IgGを提出する場面も確かにあります。。。ただし帯状疱疹からしばらくしてからの脳梗塞発症、という状況で髄液穿刺までしていないのが実情なのかもしれません。
・VZV vasculopthyの際は、アシクロビルに加えてPSL 1mg/kgを5日間投与という記載もあり、確かに帯状疱疹と同じタイミングで脳梗塞を発症した症例にはステロイド併用しています。ですが、帯状疱疹のあと数ヶ月たったタイミングで発症した脳梗塞に髄液穿刺をした上でステロイド使うかと言われると、、なかなか難しい気がします。。
・帯状疱疹は脳梗塞のリスクをあげますが、基本的に血管炎が生じていると考えていいと思います。（BMC Infectious Diseases (2017) 17:198）
リンパ増殖性疾患
・リンパ腫様肉芽腫症（LG）のような血管壁に好発するリンパ増殖性疾患は、CNS血管炎を引き起こすことがあり、多発性小皮質梗塞や多巣性血管中心性、血管破壊性リンパ腫の病理所見を引き起こす。 LGではHIV感染の合併が多く、除外する必要がある。 まれに、LGはシェーグレン症候群のような他の全身性自己免疫疾患と関連している。
・ CNSリンパ腫や血管内リンパ腫などの他のリンパ増殖性疾患がPACNSを模倣することがある。
治療
キーポイント
・PACNSの治療に関する標準化された臨床試験は行われていない。
・一般的に、GACNSはまずグルココルチコイドとシクロホスファミドで治療される。
・GACNS以外のPACNSサブセットの治療は、診断サブセットと神経障害の重症度に基づいて行われる。
・一般に、患者は寛解が得られるまでシクロホスファミドと高用量グルココルチコイドの併用で3〜6ヵ月治療される。その後、シクロホスファミドの投与を中止し、小血管炎で用いられるのと同じ原則に従って、維持療法薬の使用を開始する。
・維持療法は通常、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルからなり、中枢神経系への浸透性が低いことから、メトトレキサートが使用されることはまれである。
・PACNSにおける維持療法の期間は明確になっていない。
アウトカム
キーポイント
・PACNSの死亡率は10％から17％と推定されている。
・PACNS患者の最大20%に中等度から重度の障害がみられる。
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