130 リウマチ性腫瘍随伴症候群 - 悪性腫瘍と自己免疫の関連 Rheumatic Paraneoplastic Syndromes—Links Between Malignancy and Autoimmunity
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology Eleventh Edition
キーポイント
・リウマチ性腫瘍随伴症候群（Rheumatic paraneoplastic syndrome）はまれだが、悪性腫瘍の診断と転帰に多大な臨床的影響を及ぼす可能性がある。
・典型的な特徴についての知識があれば、早期診断と、適切なタイミングでの抗腫瘍療法の開始が容易になる。
・悪性腫瘍細胞をうまく除去できれば、腫瘍随伴症の症状は通常改善する。
・腫瘍随伴性の筋骨格症状の再発は腫瘍の再発を示している可能性があるが、必ずしもそうでないこともある。
・腫瘍随伴症状は、腫瘍患者の罹患率と死亡率に大きな影響を与える可能性がある。
はじめに
・リウマチ症状は、さまざまな形で悪性疾患と関連している可能性がある。
・腫瘍は、骨、軟骨、筋肉、または結合組織の間葉系細胞から発生する場合があり、また、他の部位からの腫瘍の転移による拡散や、血液リンパ系の悪性腫瘍の浸潤によって筋骨格系が侵される場合もある（①）
・さらに、腫瘍治療の中には、さまざまなリウマチ症状を引き起こすものもある。リウマチ専門医にとって特に興味深いのは、アロマターゼ阻害剤によって引き起こされる筋骨格症状である。 膀胱癌におけるBCG誘発性反応性関節炎、そして最近では、免疫チェックポイント阻害剤による治療後のさまざまな自己免疫現象や症状などである（②）
・このレビューは、悪性細胞の増殖と自己免疫を結びつける可能性のある 3 番目のメカニズムである腫瘍随伴性リウマチに焦点を当てることを目的としている（③）
・腫瘍随伴症候群は腫瘍自体またはその転移によって直接引き起こされるのではなく、ホルモンやサイトカインなどの可溶性因子、または腫瘍細胞に対する体液性または細胞性の免疫機構によって媒介される。したがって、腫瘍随伴症候群の臨床症状は、基礎にある悪性腫瘍から離れた場所で発生し、関節、筋膜、筋肉、血管、骨に影響を与える可能性がある。
Pearl：腫瘍随伴症候群は、その筋骨格症状が同時に、または悪性腫瘍の検出の1年以内（一部の研究では2年前）に現れる場合に、そうであるとみなされる
comment：A syndrome is generally considered paraneoplastic when its musculoskeletal manifestations appear either simultaneously or no longer than 1 year, in some studies up to 2 years, before the detection of the malignancy.
・リウマチ性疾患を真に腫瘍随伴性疾患として分類するには、悪性疾患と筋骨格系病変との因果関係を実証する必要がある。腫瘍随伴症の場合、腫瘍の診断とリウマチ症状の関連性の強さと特異性に加え、それらの時間的関係が主な重要な問題である。
・症候群は、その筋骨格症状が同時に、または悪性腫瘍の検出の 1 年以内 (一部の研究では 2 年前) に現れる場合に、一般的に腫瘍随伴症とみなされる。
・因果関係の最良の証拠は、腫瘍を完全に除去できた後、リウマチ症状が完全に寛解したときに、後から確立されることになる。
Pearl：傍腫瘍性関節炎（Paraneoplastic Arthritis：PA）と関節リウマチの鑑別は時に非常に難しい
comment：Therefore, in individual cases the diagnosis is difficult and often the only clinical hint to search for an underlying malignancy remains a somewhat atypical clinical joint involvement and a poor response to standard anti-rheumatic therapies, especially corticosteroids.
・腫瘍随伴性関節炎の平均発症年齢は 50 歳で、65 % が男性で、RA とは対照的である。滑膜炎は通常、急性非対称 (91 %) および多関節 (34 %)、少数関節 (48 %)、または単関節 (18 %) として始まり、炎症の臨床検査マーカーが著しく上昇する。
・PA の診断上のジレンマは、これらの患者の 23 % がリウマチ因子陽性、11 % が抗シトルリン化タンパク質に対する抗体陽性であるという事実によって生じる。そのため、個々の症例では診断が難しく、根底にある悪性腫瘍を探す唯一の臨床的手がかりは、やや非典型的な臨床的関節障害と、標準的な抗リウマチ療法、特にコルチコステロイドに対する反応不良のままであることが多い。
・これまでのところ、病因を説明する一貫した理論はない。腎臓癌の1症例では、腫瘍浸潤組織と滑膜組織で同一の受容体再配置を持つT細胞クローンが同定され、PAにおける悪性細胞と滑膜抗原の交差反応性が示唆された。最近、シトルリン化ビメンチンは上皮癌における重要な腫瘍抗原として認識された。また、シトルリン化ビメンチンを発現する癌細胞に対するT細胞介在性免疫応答が定義され、抗腫瘍応答を引き起こす。したがって、少なくともいくつかの形態の PA、特にシトルリン化タンパク質に対する抗体反応を伴う PA は、シトルリン化腫瘍抗原に対する免疫反応に基づいている可能性がある。
・個人的には、seropositive RAよりも、seronegative RAとして治療をしていて、でも治療反応がいまいちで、という方が後に悪性腫瘍がみつかる、というパターンが最も診断が難しい気がします。。。
Myth：Palmar Fasciitis and Polyarthritis Syndrome (PFPAS)を通常の関節炎患者と区別することは困難であることが多い
reality：Recognizing a potential paraneoplasia in a patient presenting with arthritis is much easier when, in addition to mere synovitis, other characteristic features are present. This is the case in PFPAS, where inflammation of palmar and/or plantar fasciae leads to a very distinctive clinical presentation.
・関節炎を呈する患者において、単なる滑膜炎に加えて他の特徴的所見が存在する場合、潜在的な傍腫瘍形成を認識することははるかに容易である。これは PFPAS の場合であり、手掌および/または足底筋膜の炎症が非常に特徴的な臨床所見をもたらす。
・PFPAS は、手指および手首の多発性関節炎と手掌筋膜炎の組み合わせによって引き起こされる、両手の対称性の急性でびまん性の有痛性腫脹を特徴とする。この症候群は、手掌組織の顕著な肥厚および硬化と急速に進行する屈曲拘縮を呈する。触診所見は、「woody hand」という用語で最もよく説明される。
・その半数以上が卵巣腺癌または泌尿生殖器のその他の腫瘍に関連している。多くの場合、CA125 や CA19-9 などの腫瘍マーカーが陽性となり、診断の手がかりとなる。
Pearl：RS3PE患者でコルチコステロイドに対しる反応が悪い場合は危険信号とみなし、潜在性悪性腫瘍の検索を早急に行う必要がある
comment：In general, in any patient with RS3PE, a poor response to corticosteroids should be considered a red flag and prompt searching for an occult malignancy
・ヨーロッパとアメリカのさまざまな研究の統合データでは、悪性腫瘍率は 31% と推定されている。
・腫瘍を患うこれらの患者では、血清中のマトリックスメタロプロテアーゼ 3 レベルが著しく上昇することがある。
・一般的に、RS3PEの患者では、コルチコステロイドに対する反応が悪い場合は危険信号とみなし、潜在性悪性腫瘍の検索を早急に行う必要がある。
・実際PMRもRS3PEも高齢者の疾患なので、年齢相応の悪性腫瘍検索は積極的に指導しています。個人的には、入院が必要なほど重度の場合はやはりステロイド開始後もややすっきりしないことも多いので、入院中にCT・内視鏡検査まで行うことは多いです。
Pearl：膵臓脂肪織炎および多発性関節炎（Pancreatic Panniculitis and Polyarthritis ：PPP）は予後不良である
comment： In more than 130 publications, PPP is consistently associated with a dismal prognosis.
・結節性紅斑に似た脂肪織炎を伴う多発性関節炎は、膵炎および血清リパーゼ値が高い患者に発生する。膵臓がんのサブタイプである腺房細胞がんでも同様の症状が見られ、これも循環血中のリパーゼ濃度の極度な上昇を引き起こす。これにより、皮下脂肪組織の広範囲にわたる壊死性病変と周囲の炎症反応が引き起こされる。
・多発性関節炎は、足首、膝、手首、中手指節関節に最もよく見られる。既存の報告から、PPP は一貫して予後不良と関連付けられている。
Myth：肢端紅痛症（Erythromelalgia）は、寒冷刺激で増悪する
reality：Symptoms are exacerbated when the extremities are placed in a dependent position, during ambulation, or during exposure to increased temperatures.
・肢端紅痛症は、四肢の激しい灼熱感、紅斑、熱感を伴う症候群である。ほとんどの場合、肢端紅痛症は足に発症する。
・症状は、四肢を下垂した姿勢にしたり、歩行中、または高温にさらされたときに悪化する。
・この疾患は特発性（60％）の場合もあれば、他の疾患（ほとんどは悪性腫瘍）に続発する場合もあります（40％）。
・骨髄増殖性症候群との関連があるため、全血球数と骨髄穿刺による徹底的な血液学的検査が推奨される。
・肢端紅痛症の根本的な病態生理は不明：特に骨髄増殖性疾患に関連する肢端紅痛症の場合、血小板分解産物と血小板微小血栓形成が炎症を引き起こす可能性がある。 原発性肢端紅痛症では、微小血管動静脈シャントがこの症候群を引き起こすと考えられている。
・最も効果的な治療法は、毎日アスピリンを服用することのようで、症状の大幅な緩和につながる
Pearl：血管炎のなかで最も悪性腫瘍と関連するのは、皮膚白血球破壊性血管炎である
comment：Although various vasculitides occur in temporal association with malignant diseases, clearly the most prevalent manifestation is cutaneous leukocytoclastic vasculitis
・さまざまな血管炎が悪性疾患と時間的に関連して発生する、最も一般的な症状は明らかに皮膚白血球破砕性血管炎である。
・悪性腫瘍合併例の半数以上の症例で血液悪性腫瘍が原因として特定されており、骨髄異形成症と非ホジキンリンパ腫が最も頻繁に診断される。固形腫瘍の中では、肺がん、乳がん、泌尿生殖器がんが腫瘍随伴性血管炎の最も一般的な原因である
・臨床的に明白な、または生検で確認された皮膚血管炎を呈する成人患者 421 名を遡及的に分析したところ、16 名 (3.8%) が腫瘍随伴性 (9 名は血液学的悪性腫瘍、7 名は固形悪性腫瘍) であった（Medicine (Baltim) 92(6):331–343, 2013.）
・成人発症のIgA血管炎で悪性腫瘍が増加する可能性が示唆されており、基本的に悪性腫瘍検索を推奨しています。IgA腎症については、末期腎不全にいたる症例では悪性腫瘍が増加する可能性が報告されていますが、短期的に末期腎不全までいってしまうIgA腎症はあまり経験しません（CJASN 15: 886–888, 2020.）
Pearl：悪性腫瘍と強く関係するp155自己抗原は、発癌に関連するさまざまな機能（p53腫瘍抑制遺伝子のユビキチン化、アポトーシス）に関与するタンパク質ファミリーのメンバーである転写中間因子（TIF）-1γとして特定された
comment：Subsequently the p155 autoantigen was identified as transcription intermediary factor (TIF)-1γ, a member of a protein family involved in various functions (ubiquitination of p53 tumor
suppressor gene, apoptosis) linked to carcinogenesis
・p155 自己抗原は、発癌に関連するさまざまな機能 (p53 腫瘍抑制遺伝子のユビキチン化、アポトーシス) に関与するタンパク質ファミリーのメンバーである転写中間因子 (TIF)-1γ として特定された。
・したがって、抗腫瘍免疫反応は、TIF-1γに対する抗体の生成につながり、筋肉組織抗原に対する交差反応によってCAMの発症に寄与する可能性がある。
・p53は、細胞の増殖抑制やアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することで腫瘍の形成を抑制する重要な腫瘍抑制遺伝子です。
（Cell Research (2016) 26:484-498.）
上の図の説明です。
1. 腫瘍細胞（Tumor Cells）TIF1γ変異遺伝子（TIF1γ mutated genes）:
腫瘍細胞内でTIF1γ遺伝子に変異が生じます。
mRNAの生成:
TIF1γ変異遺伝子からmRNAが転写されます。
TIF1γタンパク質（TIF1γ protein）:
mRNAが翻訳されてTIF1γタンパク質が生成されます。このタンパク質は新たな抗原（ネオアンチゲン）として機能します。
2. 抗TIF1γ抗体（Anti-TIF1γ antibodies）体内でTIF1γタンパク質に対する抗体が生成され、これが筋肉組織や腫瘍細胞に作用します。
3. 筋肉（Muscle）筋炎（Myositis）:
筋肉の再生細胞に対する自己免疫反応が誘発され、筋炎が発生します。
Pearl：肥大性（肺性）骨関節症（HOA）の骨膜炎の主な発生部位は、脛骨と腓骨、膝、足首である
comment：One is the clubbing of distal phalanges of fingers and/or toes, the other an inflammatory, proliferative periostitis causing bone and joint pain and occasionally even synovitis
and effusion. The predominant locations are tibia and fibula, knees, and ankles.
・HOA は、2 つの特徴的な症状を特徴とする。1 つは、手指および/または足指の末節骨の棍棒状変形であり、もう 1 つは、骨および関節の痛み、さらには滑膜炎や滲出液を引き起こす炎症性増殖性骨膜炎である。
・主な発生部位は、脛骨と腓骨、膝、足首である。原発性肺癌における HOA の頻度は 1%と報告されている。
・腫瘍細胞によって生成される血小板由来増殖因子 (PDGF) または血管内皮増殖因子 (VEGF) の両方が HOA の発症に寄与していることが明らかになっている。
Pearl：腫瘍誘発性骨軟化症（Tumor-Induced Osteomalacia：TIO）におけるリン酸カルシウム代謝の不均衡の原因は、循環線維芽細胞増殖因子 23 (FGF23、フォスファトニン) の高濃度による顕著な腎臓リン酸喪失である
comment：The reason for the imbalance in phosphate-calcium metabolism is marked renal phosphate wasting, due to high concentrations of circulating fibroblast growth
factor 23 (FGF23, phosphatonin).
・TIO は、進行性の骨痛、自然骨折、筋力低下、疲労を伴う他の形態の骨軟化症と臨床的に区別がつかない。生化学的パターンは、低リン血症、高リン尿症、正常カルシウムおよび副甲状腺ホルモン、正常から低レベルのカルシトリオール（ビタミンD）、および増加したアルカリホスファターゼで構成される。
・リン酸カルシウム代謝の不均衡の原因は、循環線維芽細胞増殖因子 23 (FGF23、フォスファトニン) の高濃度による顕著な腎臓リン酸喪失である。FGF23 は近位尿細管でのリン酸の再吸収を阻害し、骨芽細胞の分化および骨の基質石灰化を抑制する。
・ほとんどの場合、FGF23 は間葉系腫瘍 (混合結合組織変異) によって生成される。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？