議論を呼んだ「伝染病」ワクチン作りの探求
BYJESS CRAIG
2022年3月18日発行
野生動物がエボラ出血熱や狂犬病などのウイルスを拡散するのを阻止することを目的とした新技術が開発された。
動物から人への病原体の飛び火を阻止することで、次のパンデミックを防ぐことができる。
宿主の体内で複製され、近くにいる他の人に広がり、微生物の攻撃から集団全体を迅速かつ容易に守ることができるワクチンだ。これは、自己拡散型ワクチンを開発するために、論争の的となった研究を復活させようとしている世界中のいくつかのチームの目標である。
彼らの望みは、野生動物間の感染症伝播を減少させることで、COVID-19のパンデミックを引き起こしたSARS-CoV-2で起こったと多くの専門家が考えているように、有害なウイルスやバクテリアが野生動物から人間へ飛ぶリスクを減少させることにある。
米国疾病対策予防センターは、既知の感染症の60％、新しい感染症や新興の感染症の75％が人獣共通感染症であると推定している。科学者たちは、新しい人獣共通感染症がなぜ、いつ、どのように発生するのかを予測することはできません。しかし、発生した場合、これらの病気は致命的であり、その対策に多大な費用がかかることがよくあります。さらに、多くの研究者が、気候変動、生物多様性の損失、人口増加により、これらの病気の蔓延が加速されると予測しています。
しかし、野生動物にワクチンを接種するには、1匹ずつ場所を特定し、捕獲し、接種し、放す必要があるため、なかなかうまくいかない。その解決策として、自己増殖型ワクチンがある。
ゲノム技術やウイルス学が進歩し、病気の伝播に関する理解が深まったことで、1980年代に始まった、ある動物から別の動物へと広がり、感染ではなく病気に対する免疫を与えるウイルスの遺伝子組み換え作製の研究が加速している。
研究者たちは現在、エボラ出血熱、牛結核、ラッサ熱（ネズミが媒介するウイルス性疾患で、西アフリカの一部で年間30万人以上の感染を引き起こす）に対する自己増殖型ワクチンを開発中である。この方法は、狂犬病、西ナイル・ウイルス、ライム病、ペストなど、他の人獣共通感染症をターゲットに拡大することができる。
自己拡散型ワクチンの擁護者たちは、動物原性感染症が拡大する前に動物間での感染拡大を阻止し、次のパンデミックを防ぐ可能性があるので、公衆衛生に革命をもたらすと言う。
しかし、このワクチンに使われるウイルス自体が突然変異を起こしたり、種を飛び越えたり、生態系全体に壊滅的な影響を与える連鎖反応を起こす可能性があるとする意見もある。
オックスフォード大学のFuture of Humanity Instituteのバイオセキュリティーの研究者であるヨナス・サンドブリンク氏は、「人工的で自己伝達性のあるものを自然界に送り出したら、それがどうなってどこに行くかはわからない」と言う。「動物に移植することから始めたとしても、遺伝子の一部が人間に戻るかもしれません。」
最初で唯一の自己増殖型ワクチンの実地試験
1999年、獣医師のホセ・マヌエル・サンチェス＝ビスカイノは、研究チームを率いてスペイン東海岸の島、イスラ・デル・アイレに行き、ウサギ出血病と粘液腫症という二つのウイルス性疾患に対する自己増殖型ワクチンを試験的に開発することにした。どちらも人間には感染しない病気ですが、当時は中国やヨーロッパで数十年前から家兎や野兎の個体数が激減していました。
この2つの病気に対する従来のワクチンは、家兎には使用されていたが、繁殖が早いことで知られる野兎を捕獲し、ワクチンを接種することは至難の業だったと、サンチェス＝ビスカイノは説明する。彼は、自己散布型ワクチンに大きな可能性を見出したのです」。
当時、スペインの動物衛生研究センターの所長であったサンチェス-ビスカイノとそのチームは、実験室でウサギ出血病ウイルスから遺伝子を切り出し、粘液腫症の原因となる粘液腫ウイルスの弱毒株のゲノムにそれを挿入した。そして、ウサギ出血病と粘液腫症の両方を予防するハイブリッドウイルスワクチンを完成させたのである。サンチェス-ビスカイノは、このワクチンは病気を引き起こす元の粘液腫ウイルスによく似ているため、野ウサギの間でまだ広がるだろうと考えた。
島では147羽のウサギを捕獲し、首にマイクロチップを埋め込み、約半数にワクチンを投与して、全員を野生に戻した。その後32日間、ワクチンを打ったウサギとワクチンを打たないウサギは、普段と同じように生活した。ワクチンを接種していないマイクロチップを装着したウサギを再捕獲したところ、56％が両方のウイルスに対する抗体を持っており、ワクチンがワクチン接種動物から非接種動物にうまく伝播したことが分かった。
この実験は、自己伝播型ワクチンの最初のフィールドテストであり、現在でも唯一の試みである。
2000年、研究チームは実験室とフィールドのデータを欧州医薬品庁（EMA）に提出し、実使用のための評価と承認を得た。EMAはワクチンの安全性評価に技術的な問題があることを指摘し、研究チームにそれまで行われていなかった粘液腫ゲノムの解読を要求した。
2年間の猶予が与えられたものの、研究助成団体からの支援はなかったと、当時博士課程の学生で、サンチェス=ビスカイノ氏の下で研究していたフアン・バルセナ氏は振り返る。Bárcenaはもはや自己増殖型ワクチン技術を提唱していないが、実験室と野外での試験から得られたデータは、ワクチンが安全であり、その広がりはウサギの集団内にとどまっていることを示していると言う。
しかし、遺伝子組換え生物にまつわる論争を考えると、EMAが彼らのワクチンを承認することはなかっただろうと、バルセナは疑っている。
アイダホ大学のスコット・ニュイスマー教授は、自己拡散するワクチンの数理モデル研究を行っているが、サンチェス-ビスカイノ氏のワクチンは、それ自体が致死性の粘液腫ウイルスをワクチンの媒体として使ったため、現在の技術よりもリスクが高い可能性があると指摘している。
イスラ・デル・アイール島での野外実験の後、自己散布型ワクチンの研究はほとんど休眠状態に陥った。製薬会社は、自社の利益率を下げるような技術に研究開発費を投じようとはしなかったのだろう、とサンチェス＝ビスカイノは推測している。
進行中のワクチン
2016年頃から技術に対する新たな関心と資金提供が飛び出し、現在では複数の研究グループが動物用の自己散布型ワクチンを開発している。
これらの新しいワクチンは、いずれもいわゆる組換えウイルスです。研究者はまず、ワクチン接種を受けた人や動物に免疫反応を引き起こす物質である抗原となる標的微生物のタンパク質を特定します。そして、そのワクチンを運ぶウイルスを選び、ワクチンを広める。エボラ出血熱の場合は霊長類、ラッサ熱の場合はネズミなど、対象となる動物から数匹を捕獲し、その動物に自然に感染するウイルスを分離する。そして、その動物に感染するウイルスを分離し、そのウイルスの遺伝子を組み込んでワクチンを作る。
これらのワクチンには、ヘルペス科に属するサイトメガロウイルス、すなわちCMVが使用されている。
CMVは、研究者がいくつかの技術的な課題を克服するのに役立っている。一つは、CMVは二本鎖DNAでできた大きなゲノムを有していることで、遺伝暗号がより安定し、標的とする微生物の遺伝子を追加で組み込むことができる、と西オーストラリア大学の主任研究員であるAlec Redwoodは述べている。彼は2000年代初頭に自己増殖型ワクチンの研究を行い、現在はCMVをベースにしたラッサ熱ワクチンの開発チームの一員となっています。
また、CMVは宿主に終生感染し、強い免疫反応を引き起こすが、重症化することはあまりない。例えば、ラッサ熱を広めたネズミの一種であるマストミス・ナタレンシスの間で広まるCMVは、マストミス・ナタレンシス以外の動物に感染することはない。
CMVをベースにしたエボラ出血熱や牛結核のワクチンは、従来の注射による投与でも有効であることが、いくつかの小規模な研究で証明されている。約50匹のサルを対象とした2つの試験で、CMVベースの結核ワクチンは病気を68%減少させたと研究者は報告している。別の研究では、エボラ出血熱ワクチンを接種した4匹のサルのうち3匹がエボラ出血熱に直接曝されても生存していた。
レッドウッドによれば、ラッサ・ウイルスワクチンについても同様の実験が年内に開始される予定である。このワクチンは、特許出願中の遺伝子保護装置を備えており、研究者はワクチンの増殖回数を制御することができるため、ワクチンの寿命を制限することができるとレッドウッドは説明している。
これまでのところ、この自己散布型ワクチンの影響と安全性を評価する野外・実験室での研究は行われていない。しかし、最近の数理モデル研究では、もし期待通りに機能すれば、ラッサ熱ワクチンを放出することで、ネズミの間での病気の感染を1年以内に95％減少させることができると報告されている。
このモデル研究の筆頭著者であるニュイスマーは、「このアイデアがいかに強力なものであるかがおわかりいただけると思います」と述べている。
自己拡散型ワクチンのリスク
しかし、多くの専門家は、自己散布型ワクチンを自然界に放出した場合に何が起こるかを正確に予測するには、人獣共通感染症の伝播やウイルスの進化についてあまりにも知られていないと警告している。
オーストラリアのチャールズ・スタート大学の野生動物衛生・病理学の准教授で野生動物病学会の会長であるアンドリュー・ピータース氏は言う、「野生動物における感染症の動態についての我々の理解は、ほとんどの場合、単純すぎて、このような介入の結果を意味あるものとして予測することはできない」。
バルセナ氏は、ウイルスを意図的に放つというこれまでの動物管理戦略がいかに予期せぬ結果をもたらしたかを目の当たりにして、自己拡散する病気に対する考え方が変わってきたのである。
例えば、ヨーロッパで壊滅的な課題となっていたミクソマ・ウイルスは、1952年にフランスの男性が自宅の庭からウサギを追い出すためにウイルスを意図的に放出したことから発生した。2018年、スペインの研究者たちは、ミクソマウイルスがウサギに似た種である野ウサギを殺していることに気づき始めた。科学者たちはそのゲノムを解読し、粘液腫ウイルスがポックスウイルスと混合し、種を飛び越えることを可能にしたと結論づけた。
「数理モデルがあれば、70年後にこのようなことが起こるとは考えられなかったでしょう」と、現在スペインの動物衛生研究センターの上級科学者であるバルセナ氏は言う。
キングス・カレッジ・ロンドンの科学と国際安全保障の専門家であるフィリッパ・レンゾス氏は、ウイルスは遺伝的に不安定で頻繁に突然変異を起こす傾向があるため、自己増殖するワクチンウイルスが進化して種を飛び越えたり、野生動物や家畜集団、ひいては人間にさえも他の未知の影響を与える可能性があると指摘している。
NuismerとRedwoodの両氏は、ウイルスの生態を考えると、CMVベースのワクチンが種を越えて使用される可能性は極めて低いと述べている。CMVの種特異性の根底にある進化的要因は完全にはわかっていないが、野生でも実験室でも、種を越えたCMVの感染に成功した例はない。
自己散布型ワクチンのもう一つの潜在的リスクは、野生動物から感染症を取り除くことで、自然の個体群制御を乱す可能性があることである。ラッサウイルスを広げるネズミは、農作物や家屋を破壊し、保存食や飲料水を汚染し、不衛生な生活環境を作り出す害虫である。もし、ウイルスが彼らに影響を与えなくなれば、その数は急増する可能性がある。
「ラッサ・ウイルスからネズミを治したとして、それは良いことで、人類にとって素晴らしいことです。しかし、そのウイルスが彼らの個体数を制御していたとしたらどうでしょうか？そして、そのウイルスの貯蔵庫であるネズミの数が爆発的に増加することになるのです」とニュイスマーは言う。「私は、このような事態が起こる可能性はもっと高いと見ています......なぜなら、生態系を本当に不幸な方向に導いてしまう可能性があるからです」と彼は言う。
さらに、ウイルスとバクテリアは複雑な微生物生態系の中に存在し、おそらく互いの個体数を抑制し合っているという理解も出てきている。ある特定のウイルスを一掃する自己増殖型ワクチンの影響は、未知の結果をもたらすかもしれません。
「自然界に蔓延するウイルスを根絶やしにしたり、減らそうとしたりすることでバランスを大きく崩すと、他の病原体が出現して、野生動物だけでなく、人間や家畜にも影響を与える危険性があります」とピータースは言います。
こうしたリスクを軽減するために、ニュイスマーとレッドウッドは、実験室での試験から大規模な囲い込みへとゆっくりと段階を踏んでいくことを想定しており、おそらく20年以上前にサンチェス＝ビスカイノと彼のチームが行ったような島での試験も考えられる。
前途多難
ほとんどの研究者は、自己増殖型ワクチンをヒトの集団に適用することは不可能であるという点で一致している。なぜなら、普遍的なインフォームド・コンセントが達成できないからである。
「世界的な大流行が起きたときに、人々にワクチンを打ってもらうことさえできないのです。暴動を起こすことなく、人々にこっそりウイルスを接種することができるという考えは、まさに空想の産物です。人間で使うことはないでしょう」とレッドウッドは言う。
しかし、動物の間で自己散布するワクチンを使うにも、規制や社会的なハードルがある。
「このような介入は、国家や国境を越えて行われるものではありませんから、政治的にはどうなるのでしょうか？とピータースは問いかけている。
サンドブリンクはまた、自己拡散型ワクチン研究がバイオセキュリティーの脅威となることも指摘している。この技術は、「パンデミックや生物兵器としてのウイルスの作成に適用できる、ある種の能力を独自に進化させる」ものである、と彼は言う。
科学界や国際保健医療界、そして資金提供団体は、より少ないリスクで同じ利益をもたらす代替策を検討すべきだと、サンドブリンクは強く求めている。例えば、野生動物との安全な付き合い方について人々を教育することで、ウイルスの拡散の可能性を減らすことができるかもしれません。リスクの高い地域での疾病サーベイランスの改善や、ヒトや家畜用の従来のワクチンや治療薬の研究開発の規模を拡大することも重要な戦略である。
この研究は非常にリスクが高く国際的なものであり、その結果は「取り返しのつかないことになる可能性がある」ため、関係者はこの研究の規制方法について対話しなければならないとレントス氏は言い、ヌイスマー氏とレッドウッド氏も、まだまだ先の話だと同意しています。
「ロードス学者でなくとも、拡散するウイルスベクターに神経質になるのは分かるでしょう。このコンセプトは人々を恐怖に陥れるものです。「しかし、必要なときに使えるもの、成熟しているものを戸棚に置いておく方がよいのです。危険だからこの研究はやめましょうと言うのは、私には全く意味がありません。」
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