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マック技報_20TR02

マックエンジニアリング株式会社・技報担当

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1.生産現場(工場)の連続フロー合成

 ラボにおいて有機合成を行っていると、生産現場(工場)でも(サイズは異なるものの)ラボ用と同じ形状の器具(例:フラスコ、分液ロート、ロータリーエバポレーター、蒸留塔、吸引漏斗、等)が使われているだろうと、ついつい思いがちですが、これは大きな間違いです。このような思い違いはよくある話で、学問的に比較的近いと思われる(純粋)化学と化学工学の間でさえ、大きな(認識の)隔たりがあります。
 例えば、下記の書籍を少し見て頂ければ、すぐに気が付くと思いますが、機能・原理は同じでも、生産にふさわしい形状の装置が使われていますし、ラボでは見たことがない装置もたくさんあります。生産現場では、安全第一はもちろんですが、自動化、省力化、効率化が図られているため、撹拌羽根ひとつをとってみても、ラボでは、なかなか目にすることがない形状をしています。

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 1)はじめての化学工学 ISBN-10: 4621078844 ISBN-13: 978-4621078846
 2)化学工学概論 ISBN-10: 4407337419 ISBN-13: 978-4407337419

 連続フロー合成についても、同様です。上記の「はじめての化学工学」の3ページには、生産現場で通常使われている「反応装置の種類」が3種類(回分反応器、連続式槽型反応器、連続式管型反応器)記載されています。これら3種類の中で、連続フロー合成に使われているものが、連続式槽型反応器、連続式管型反応器です。つまり、「生産現場では、連続フロー合成は珍しくない」のです。さらに、分液ロート、ロータリーエバポレーター、蒸留塔、吸引漏斗、等に相当する設備もまた、連続フロー化されているのです。ただ、「ラボにおいては、これまであまり見かけなかった(全然無かったわけではない)だけ」ということを認識して下さい。

《one point》
回分反応器 batch reactor
 通常の有機合成で使用する反応器(フラスコ)です。
連続式(撹拌)槽型反応器 continuous stirred tank reactor (CSTR) 
 例えば、汎用樹脂メーカーの工場で使われています。「化学工学概論」の267ページに、この形式のブタジエン重合反応装置が記載されています。
 撹拌反応槽が1槽であっても、複数(多段)連続していても、試薬の投入と抜き出しをそれぞれ連続して行う方式をCSTRと呼びます。
 また、さらに、「はじめての化学工学」の64ページには、理論的に「10段以上のCSTR」と「PFR」は、滞留時間分布がほぼ同じ(ざっくり言えば、同じ実験感覚で反応に使えるという意味)旨が記載されています。
連続式管型反応器 plug(or piston) flow reactor (PFR)
 例えば、石油化学コンビナートで使われています。一般的に、連続フロー合成と言えば、こちらの形式をイメージします。

2.連続フロー合成用実験道具のあれこれ PFR編

 一般的に、連続フロー合成と言えば、マイクロ流路を備えたマイクロリアクターPFRの代表格)でしょう。最近では、触媒(特に、不斉接触水素還元用)をカラムに充填したカラム(パイプ)型リアクターが多くなりました(Natureに記載文献あり)。また、カラムよりも細いチューブ型リアクターが、光反応によく使われています(Org. Synth.に記載文献あり)。その他にも、チューブインチューブ型リアクタースタティックミキサーがあり、選ぶのに困るほど多種多様です。現に、東京理化器械カタログ(2020-2021版)に4タイプ、ワイエムシイに4タイプ、あります。
 また、加熱・冷却はもちろん、加圧、電磁波(マイクロ波、UV-VIS)、超音波、電解セルとの組み合わせも可能です。
 材質も多種多様です。各リアクターごとに選択枝が異なりますが、金属(ステンレス316L、チタン、ハステロイ、ニオブ、タンタル)、セラミック(アルミナ、ジルコニア、炭化ケイ素)、ガラス(ホウケイ酸、石英)、フッ素樹脂(PTFE、PFA、FEP、ETFE、PCTFE)、フッ素樹脂以外のエンジニアリングプラスチック(PEEK、POM、PPS)等から選択できます。
 このPFRは、(中和反応など)比較的速い反応を得意としています。一方、(エステル化反応など)反応時間が数時間かかるような反応については、ひと工夫もふた工夫も必要です。
 温度制御しやすいなどメリットがとても多いPFRですが、「(マイクロ)流路が詰まる(閉塞する)可能性のあること」が最大のデメリットです。
 なお、「連続フロー合成は初めて」という研究者にお薦めしたいPFRは、以下のとおりです。もし流路が閉塞しても分解洗浄できて、比較的安価なものです。ただし、このPFRを1個持っていれば連続フロー合成が「何でもできる」というわけではありません。あくまでも、「慣れる」、「初期検討する」、「当たりをつける」、「傾向を確認する」、等を主目的として使って下さい。

◎ワイエムシイ社PFR
「ミキサーとミキサーハウジング(組み合わせ)」
・ミキサー Hadar(Y字型) (接液部)材質:PTFE 流路サイズ(幅×深さ):0.5mm × 0.5mm ワイエムシイ型番:KC-M-Y-P
・ミキサハウジング 材質:アルミ ねじ規格:M6 ワイエムシイ型番:YMC-P-0030-01 

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【その他の必需品】※特に、ねじ規格には注意して下さい。
上記PFRを使って連続フロー合成をする際の必需品
チューブ(長さ10mのものをチューブカッターで切断して使用する)
 材質:PFA 外径:1/16インチ(1.58mm)内径:0.5mm 長さ10m
 例 HPLC配管用PFAチューブ アズワン品番:2-9421-01
チューブカッター
 例 クリーンカッター アズワン品番:1-2183-01
ナット&フェルール
 材質:POM(ナット)、ETFE(フェルール) ねじ規格:M6
 例 IDEX・フランジレスフィッティング(1/16インチチューブ用) エムエス機器型番:P-207X(ナット)、P-200NX(フェルール)
ルアーコネクター(チューブをシリンジに接続するための部品)
 材質:ETFE ねじ規格:M6
 例 IDEX・クイックコネクトルアーアダプター エムエス機器型番:P-680
ディスポーザブルシリンジ
 材質:PE、PP 筒先:ルアーロック 容量:24mL
 例 オールプラスチックスディスポーザブルシリンジ アズワン品番:1-2387-04
シリンジポンプ(2台)
 標準タイプ(送液専用)
 例 YSPシリーズシリンジポンプ ワイエムシイ型番:YSP-101
背圧弁(BPR:Back Pressure Regulator)
 接液部材質:PTFE 圧力調整範囲:0〜1.0MPa ねじ規格:M6
 例 フローケミストリー用小型背圧弁 DFC型番:FC-BPV-100

○マックエンジニアリング社PFR
「2相流タイプ 流路プレート付マイクロリアクター」
 接液部材質:316L、石英ガラス ねじ規格:1/4-28UNF
・Y字型プレート 材質:316L 流路サイズ(幅×深さ):0.5mm × 0.5mm 

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【その他の必需品】※特に、ねじ規格には注意して下さい。
上記PFRを使って連続フロー合成をする際の必需品
チューブ(長さ10mのものをチューブカッターで切断して使用する)
 材質:PFA 外径:1/16インチ(1.58mm)内径:0.5mm 長さ10m
 例 HPLC配管用PFAチューブ アズワン品番:2-9421-01
チューブカッター
 例 クリーンカッター アズワン品番:1-2183-01
ナット&フェルール
 材質:POM(ナット)、ETFE(フェルール) ねじ規格:1/4-28UNF
 例 IDEX・フランジレスフィッティング(1/16インチチューブ用) エムエス機器型番:P-201X(ナット)、P-200NX(フェルール)
ルアーコネクター(チューブをシリンジに接続するための部品)
 材質:ETFE ねじ規格:1/4-28UNF
 例 IDEX・クイックコネクトルアーアダプター エムエス機器型番:P-628
ディスポーザブルシリンジ
 材質:PE、PP 筒先:ルアーロック 容量:24mL
 例 オールプラスチックスディスポーザブルシリンジ アズワン品番:1-2387-04
シリンジポンプ(2台)
 標準タイプ(送液専用)
 例 YSPシリーズシリンジポンプ ワイエムシイ型番:YSP-101
背圧弁(BPR:Back Pressure Regulator)
 接液部材質:PTFE 圧力調整範囲:0〜1.0MPa ねじ規格:M6
 例 フローケミストリー用小型背圧弁 DFC型番:FC-BPV-100
 ※この背圧弁のねじ規格はM6です。チューブ接続には、別途、M6用のナットとフェルールが必要です。
 例 エムエス機器型番:P-207X(ナット)、P-200NX(フェルール)

《one point》
ねじ規格について
 ラボ用フローリアクターであれば、以下の2種類(ともにISO規格)が主流です。とても似ていますが、無理に使わないようにして下さい。無理やり押し込むと、ねじ山が潰れて液漏れが生じ、時には大事故に繋がりますので。
M6 メートルねじのひとつ。外径6mm、ピッチ1mmのねじ山を持つ。
1/4-28UNF ユニファイ(インチ)ねじのひとつ。外径1/4インチ(6.35mm)、ピッチ約0.9mm(=1インチ当たり28本)のねじ山を持つ。
 【参考資料】
 ・エムエス機器 フィッティング&アクセサリーカタログ
 ・図解入門 よくわかる 最新 ねじの基本と仕組み ISBN-10: 4798026204 ISBN-13: 978-4798026206
 ・トコトンやさしいねじの本 ISBN-10: 4526064769 ISBN-13: 978-4526064760

3.連続フロー合成用実験道具のあれこれ CSTR編

 生産現場では珍しくないCSTRですが、ラボ用フローリアクターとしては選択肢が少ないので、いくつか具体的に列挙します。

AM technology社 Coflore ACR
メトラー・トレド社 パーソナル自動有機合成装置 EasyMax
Asynt社 fReactor (朝日交易ラボ)
マックエンジニアリング社 マイクロスケールCSTR (東京理化器械)

 上記4リアクターは、いずれも複数の槽を連続化した(多段階)リアクターです。
 また、PFRと同様、加熱・冷却はもちろん、加圧、電磁波(マイクロ波、UV-VIS)との組み合わせも可能です。
 材質については、各リアクターごとに選択枝が異なりますが、PFRより選択枝が少なくなります。金属(ステンレス316L、ハステロイ、ニオブ、タンタル)、ガラス(ホウケイ酸、石英)、不浸透性黒鉛(トーカベイトTK11)、フッ素樹脂(PTFE、PFA、FEP、ETFE、PCTFE)、フッ素樹脂以外のエンジニアリングプラスチック(PEEK、POM、PPS)等から選択できます。
 このCSTRは、(エステル化反応など)反応時間が数時間かかるような反応を得意としています。また、(中和反応など)比較的速い反応についても、おおむね良好です。さらに、高分子生成、蒸留(留出)、還流、結晶析出、固体触媒をともなう反応も可能です。
 閉塞しにくく、連続晶析さえ可能であるなどメリットが多いCSTRですが、「(残念ながら)あまり普及していないこと」が最大のデメリットでしょう。
 なお、「連続フロー合成は初めて」という研究者にお薦めしたいCSTRは、以下のとおりです。分解洗浄できて、比較的安価なものです。ただし、上記推薦PFRと同様、このCSTRもまた、あくまでも、「慣れる」、「初期検討する」、「当たりをつける」、「傾向を確認する」、等の目的で使って下さい。

マックエンジニアリング社CSTR
「マイクロスケールCSTR」
 接液部材質:PTFE ねじ規格:1/4-28UNF

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【その他の必需品】※特に、ねじ規格には注意して下さい。
上記CSTRを使って連続フロー合成をする際の必需品
チューブ(長さ10mのものをチューブカッターで切断して使用する)
 材質:PFA 外径:1/8インチ(3.17mm)内径:2.17mm 長さ10m
 例 ナフロンPFA-HGチューブ フロンケミカル型番:NR7032-013
チューブカッター
 例 クリーンカッター アズワン品番:1-2183-01
ナット&フェルール
 材質:POM(ナット)、ETFE(フェルール) ねじ規格:1/4-28UNF
 例 IDEX・フランジレスフィッティング(1/8インチチューブ用) エムエス機器型番:P-301X(ナット)、P-300NX(フェルール)
ルアーコネクター(チューブをシリンジに接続するための部品)
 材質:ETFE ねじ規格:1/4-28UNF
 例 IDEX・クイックコネクトルアーアダプター エムエス機器型番:P-628
ディスポーザブルシリンジ
 材質:PE、PP 筒先:ルアーロック 容量:24mL
 例 オールプラスチックスディスポーザブルシリンジ アズワン品番:1-2387-04
シリンジポンプ(2台)
 標準タイプ(送液専用)
 例 YSPシリーズシリンジポンプ ワイエムシイ型番:YSP-101
チューブポンプ(1台)
 標準タイプ チューブケース:ねじ可変式 使用チューブ:上記ナフロンPFA-HGチューブ フロンケミカル型番:NR7032-013
 例 ペリスタルティックチューブポンプ 東京理化器械型番:MP-2000
 ※ただし、ナフロンPFA-HGチューブの掛け方にはコツがあります。通常の掛け方では有機溶媒を送液できません。次回のマック技報にて詳しく紹介します。

今回はこれまで。

次回は、CSTRによる連続フロー合成におけるチューブポンプの使い方など、使い方を中心に発信する予定です。

《訂正箇所》
【2020/4/30付】
「3.連続フロー合成用実験道具のあれこれ CSTR編」⇒【その他の必需品】⇒ナット&フェルール
(正)例 IDEX・フランジレスフィッティング(1/8インチチューブ用)
(誤)例 IDEX・フランジレスフィッティング(1/16インチチューブ用)
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ラボ用フローリアクター(PFR&CSTR)普及のために情報発信します。具体的には、基礎的な情報、連続フロー合成のオリジナル実施例(モデル実験)、注目の論文、製薬業界等における連続生産の最新の動き、等々、様々な関連情報をnoteから発信します。