食道扁平上皮癌に対するNivo+chemo, Nivo+Ipi療法(CheckMate-648試験)
N Engl J Med 2022; 386: 449-62
最近ICI+Chemoのevidenceが目白押しで、今まで単純だった食道がん化学療法にも選択肢が増えてきた。患者さんのbenefitが増えるのは良いが、似たような治療がbiomarkerも無しにどんどん増えることに対してはいささか抵抗感がある。Kaplan-Meierが最初クロスしているのに、長期に観察すればやがてはICIがtail-plateauで有意になるのはずるい。これで優れた治療と言ってしまっていいのかと思う。統計学や基礎の偉い人たちに良い方法を考案していただきたい。いや、むしろあれか？biomarkerは既に分かっているが、企業への忖度で公表されていないだけの陰謀論か？
閑話休題。本試験は進行再発の食道扁平上皮がん1次治療におけるNivo+FP vs Nivo+Ipi vs FPの試験。FPは80/800の4週回しで我々が使い慣れた構成。(Pembro+FPは80/800の3週回しだった) primary endpointはOSとPFS。
患者はPD-L1発現に関わらずリクルートされたが、まずはTPS≧1%でOS, PFSが有意に良かった場合、全体集団のOS, PFSを検定するという設定。
2017年-2019年でNivo+chemo, Nivo+Ipi, chemo, それぞれの群において321, 325, 324例の患者が割付された。年齢中央値 64歳, 70%はアジア人, PD-L1≧1%が約5割。遠隔転移+再発例が約9割で、局所進行は1割。喫煙者8割。
PD-L1≧1%のcharacteristicsもsupplementaryに載っているが、全体集団とほぼ同じであまり他因子との交絡はなさそう。主な治療中止理由としてのPDはNivo+chemo 59%, Nivo+Ipi 54%, chemo 63%であった。
PD-L1≧1%集団におけるmOSとmPFS, RR, DORは下記の通り。
Nivo+chemo 15.4m (HR 0.54), 6.9m (HR 0.65), 53% (CR 16%), 8.4m
Nivo+Ipi 13.7m (HR 0.64), 4.0m (HR 1.02), 35% (CR 18%), 11.8m
chemo 9.1m, 4.4m, 20% (CR 5%), 5.7m
全体集団では
Nivo+chemo 13.2m (HR 0.74), 5.8m (HR 0.81), 47% (CR 13%), 8.2m
Nivo+Ipi 12.7m (HR 0.78), 2.9m, 28% (CR 11%), 11.1m
chemo 10.7m, 5.6m, 27% (CR 6%), 7.1m
結果的にPD-1≧1%, 全体集団においてNivo+chemoのOS, PFSの優越性が示され、Nivo+IpiにおいてはOSのみが有意に良かった結果であった。AEについては他の試験とあまり変わりないので割愛する。
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さて、ICIの試験で難しいのはその結果の解釈だ。
これまでの臨床試験はmOS良好=優れた治療だった。しかし、ICIの試験ではmOSが優れていなくてもtail-plateauというホームランがある。臨床医としてはどちらをゴールとして患者さんに対して提供すべきか、非常に迷う。
本試験は全体集団でICI療法の優越性を示しているが、subgroup解析ではPD-L1<1%の集団において、Nivo+chemo, Nivo+Ipiともにchemoと比較しOSもPFSも差を示せていない。(mOSは各々12.0m, 12.0m, 12.2m) しかしその一方12か月以上奏効している患者数はNivo+chemo 38例, Nivo+Ipi 47例, chemo 27例と記載されている。つまりNivo+Ipiはデータ上mOSでもmPFSでも劣っているにも関わらず、その47例に限ってはNivo+Ipiがベストな選択肢であったということだ。
……まあそれを言ったら、BSC vs chemoでもAEで亡くなる方も居るわけだし、これもその延長と言ってしまえばそうなのかもしれないが。とにかくbiomarkerの開発を頑張ってほしいと田舎臨床医としては強く願う。てかICIのbiomarker開発したらノーベル賞ものだよね。医療経済にどんだけ大きな貢献をもたらすかわからん。
また話がずれたので閑話休題。
subgroup解析で他に気になった点は肺がんのCheckMate-227と同様、Nivo+Ipiが非喫煙者のsubgroupにおいてはHR 1.01とこちらも差を示せていない点。やはり喫煙者は何らかの免疫原性が高いのだろう。227では肝転移のsubgroupも予後が悪かったが、今回の論文では示されていなかった。
これらの結果を受けて、じゃあ実臨床でどのレジメンを選択するかということだが、国がんの加藤先生はまずはNivo+Ipi考慮し、1st lineが外れたらBSCになりそうな患者にはNivo+chemoと言っていた。これは確かに頷ける。ただNivo+Ipi群のOSのカーブを見て、chemoより先に亡くなっている人が居ることを考えるともう少しenrichさせたい。個人的には探索的解析からPD-L1 "CPS" ≧10%, 65歳以上の男性(≒喫煙者)、PS良好、それに肺がんのデータから肝転移例を除いたあたりのpopulationはまずはNivo+Ipiで、それ以外はNivo+chemoを試してみるかなと考える。
もう一つはPembro+chemoとの使いわけだが、これが難しい。長期データを見てみないと何とも言えないが、KEYNOTE-590のSCCかつPD-L1 CPS≧10%のOSのHRをみると0.59 (下記)であり、今回のNivo+chemoのTPS≧1%集団と比較しあまり大差ない。3w毎レジメンということを考えるとあえてPembroを選ぶ理由もなさそうな気が……。なんだかんだでNivo+Ipiを並行して試験を展開した小野・ブリストルの独り勝ちなのだろうか。
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