64章 伝統的な抗リウマチ薬とその併用療法、いわゆるcsDMARDs
Traditional DMARDs: Methotrexate, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, and Combination Therapies
csDMARDsのキーポイント
メトトレキサートは、関節リウマチ（RA）の単剤療法または併用療法の基本であり、最も持続性が高く頻繁に使用される抗リウマチ薬（csDMARDs）の一つである。
レフルノミド(保険適応外)、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン(保険適応外)はRAにおいて有効な治療法であり、併用療法が一般的である。
これらDMARDsの正確な作用機序は完全に解明されていないが、その多くは抗炎症作用と免疫調節作用の両方がある。
DMARD療法の選択は、年齢、不妊治療計画、併用薬、併存疾患などに注意しながら、個々の患者に合わせるべきである。
DMARD治療には重大な副作用があるため、適切な投与と副作用モニタリングが不可欠である。
RAにおける併用療法は、早期および確立したRA患者群において、DMARD単剤療法よりも有効である可能性がある。
個々の患者におけるDMARD療法の適切なタイミングや組み合わせは、まだ確立したものはない。
はじめに
64章ではTraditional DMARDsと銘打って、メトトレキサート(MTX)、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンとその併用療法について書かれています。
リウマチの治療薬を抗リウマチ薬(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)と呼ぶ。2013年のEULARで提案された分類として、合成されたSynthetic DMARDs（sDMARDs）と生物が生成する生物学的製剤のBiological DMARDs（bDMARDs）の2種類に大別される。
さらにsDMARDsは以前からあるMTXなどのConventional synthetic DMARDs（csDMARDs）とJAK阻害薬などの分子標的型のTargeted synthetic DMARDs（tsDMARDs）、bDMARDsはオリジナルをboDMARD、バイオシミラーをbsDMARDsに分類されます。
抗リウマチ薬を作用機序で大きく分けると免疫抑制薬、免疫調節剤、分子標的薬に分けられます。分子標的薬を生物学的製剤とJAK阻害薬に分けることもあります。 これ以外にも2013年にヨーロッパリウマチ学会で提案された分類があります。
こちらはまずDMARDを製造法により合成型(sDMARD)と生物学的製剤(bDMARD)に分類し、sDMARDを従来型(csDMARD)と分子標的型(tsDMARD)、bDMARDをオリジナルのもの(boDMARD)とバイオシミラー(bsDMARD)に分けるというものです。例えば関節リウマチの治療で中心的な役割を果たすメトトレキサートはcsDMARDに分類されます。
Kelleyでは従来型の合成型抗リウマチ薬(csDMARDs)をTraditional DMARDsとして紹介しています。
csDMARDというと日本では、メトトレキサート、タクロリムス、ブシラミン、スルファサラジンがありますが、海外ではメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンのことを言います。
レフルノミド(アラバ®)は日本では間質性肺疾患のリスクが高い、ということで一般的には使われていません。
ヒドロキシクロロキンは、日本ではクロロキンの薬害により導入が遅れており、現在も学会ではRAの保険適応に向けて動いているようですがまだ保険適応ではありません。
今回は日本で使用されているMTXとSSZと併用療法を中心にまとめてみます。
メトトレキサート- 葉酸代謝拮抗薬
キーポイント
メトトレキサート（MTX）の重要な作用機序は、ジヒドロ葉酸還元酵素(Dihydrofolate Reductase)の阻害に加え、炎症を強力に抑制するアデノシンの放出の増加である。
MTXは細胞内でポリグルタミン酸化されており、これが長い治療効果の原因となっている。
MTXの効果は、15mg/週を超える場合は分割投与（12時間以内）、または皮下投与により増強される。
葉酸とMTXの併用は、MTXの有効性を低下させることなく、MTXの副作用の一部を軽減する。
MTXの投与量は腎機能の低下に応じて調整する。
まれではあるが、MTX肺炎は重篤な副作用である。
はじめに
現代のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ（RA）の管理におけるメトトレキサート（MTX）の重要性は言うに及ばない。もともとMTXは1950年代に悪性腫瘍(ALLなど)の治療に導入された。リウマチ性疾患におけるMTXの最初の使用例は1960年代に乾癬とRAに対して報告された。そして現在はMTXはRA治療における抗リウマチ薬（DMARD）として選択されるようになり、各種関節炎や筋炎、血管炎などの多くのリウマチ性疾患にも使用されている。
Pearl: メトトレキサートは細胞内でポリグルタミン化されMTX-PGとなり、MTX-PGがATIC(AICAR変換酵素)を阻害することでアデノシンが増加し、抗炎症作用をもたらす。
・MTXの生物学的な活性は細胞内でポリグルタミン酸化(MTX-PG)の後に生じる。大きな機序は3つ(1)(2)(3)
・MTX-PGの機能(1) アデノシンは炎症を強力に抑制する。
・アデノシンの抗炎症作用には、細胞輸送を含む内皮細胞の炎症機能の調節、好中球や樹状細胞の拮抗(counter-regulation)、単球やマクロファージのサイトカイン調節がある。
・抑制するもの：IL-12、TNF、IL-6、IL-8、MIP-1α、ロイコトルエンB4、一酸化窒素
・産生促進：IL-10、IL-1受容体拮抗薬
他、
MTX-PGの機能(2) チミジル酸合成酵素(TYMS)の阻害→ ピリミジン合成の減少 →細胞増殖阻害)
MTX-PGの機能(3)ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)の阻害によるトランスメチル化反応の阻害= 葉酸代謝の拮抗→テトラヒドロ葉酸(THF)が欠乏→DNA合成阻害、がある。
(2) inhibition of thymidylate syn- thetase (TYMS) results in decreased pyrimidine synthesis, and (3) inhibition of dihydrofolate reductase (DHFR) results in inhibition of transmethylation reactions essential for cellular functioning
・細胞増殖、DNA合成が阻害されるためざまざまな副作用が生じる。
Pearl: MTX15mg/週を超えると吸収は30%減少する(49)。牛乳が吸収を阻害する可能性があること除けば、食事で吸収が下がることはない(50)。
comment: the absorption of low-dose oral MTX (<15 mg/week) can be variable, and once the oral dose exceeds 15 mg/week, absorption diminishes by as much as 30%. Absorption is not reduced by concomitant food intake, except for milk, which may be inhibitory.
49. Br J Rheumatol 36:86–90, 1997. 50. J Rheumatol 22:2072–2077, 1995.
・MTXの吸収は経口、非経口に限らず吸収は急速で、それぞれ1–2時間、0.1-1時間でピークに達する。
・15mg/週未満の吸収率はばらつきがあり、15mg/週を超えると吸収は30%低下する。
・血中レベルは非経口投与の方が高い。
・経口MTXのバイオアビリティは15mg/週で頭打ちだが、非経口では投与量に比例して効果は上がる。
経口MTXのスタディ- 10mg経口MTXを投与した41人のデータ
・平均バイオアビリティは70% (範囲は40-100%)
・吸収閉院時間は1.2時間
・4時間後のMTX濃度は、滑液と血清同等
Pharmacokinet- ics of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients, J Pharm Sci 78:165, 1989.
Pearl: MTXは分割投与の方が平均バイオアビリティは改善する
comment: A recent study of high-dose oral MTX (median dose, 30 mg/week) has shown that mean bioavailability is improved by splitting the dose by 8 hours compared with one single dose (mean bioavailability of 0.9 and 0.76, respectively).
(56) Splitting high-dose oral methotrexate improves the bioavailability: a pharmacokinetic study in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: pp. 481-485.
・MTXの容量は日本で使うものより多いですが、分割投与のバイオアビリティが上がっているという研究です。
Pearl: 膀胱がんで回腸導管造設術を受けた場合、新しくつくられた導管からMTXが腸管吸収するため、MTXは予想外の高値になる。
Comment: Fur- thermore, unexpectedly high levels of MTX have been seen in patients with bladder cancer who have undergone ileal conduit surgery because of enhanced intestinal absorption through the newly fashioned conduit.
・MTXはサードスペースに蓄積されるため、MTXの注意は腹水や胸水がある場合です。
・予想外にMTXの毒性がでるのは、サードスペースがMTXのリザーバーになる場合と、回腸導管造設術を受けた場合です。
Pearl: MTXの活性が最大定常状態濃度の90%に達するまでの期間の中央値はおよそ半年である
Comment: Once on a stable dose of MTX, the median time until 90% of the maximum steady-state concentration of MTX- PG was reached was found to be 27.5 weeks (range, 6.6 to 62.0 weeks)
Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: pp. 3299-3308.
・MTXの生物学的な活性は細胞内でポリグルタミン酸化(MTX-PG)の後に生じる。MTXは最大5回のポリグルタミン酸化を受ける。
・MTX-PGの最大定常状態濃度の90%に達するまでの期間の中央値は27.5週(6.6-62週)、つまりおおよそ6ヶ月であることが判明した。
・定常状態になるのも時間がかかるが、MTX-PGの排泄にも時間がかかる。MTXの推定排泄半減期中央値は3.1週間である。
Pearl: RAにおけるMTXの離脱率は0-32%と低く、ほとんどは口内炎や嘔気などの軽度の副作用である
Comment: MTX was generally well tolerated in these trials; withdrawal rates ranged from 0% to 32% and were mostly related to minor toxicities (i.e., stomatitis and nausea).
・MTXの忍容性は比較的高い。5年継続率はおよそ60% ( J Rheumatol 1992; 19: pp. 1885-1894)
・副作用は気持ち悪い、飲んだ一日は怠くて困る、口内炎などで、人によっては軽度では済まされない。
しかしながらMTX単剤で寛解が得られることはない
However, despite all the favorable efficacy reports, MTX alone rarely induces remissions of RA, and it has become the cornerstone of combinations of DMARD therapies, as discussed later.
・そんなことはないですが、この辛口なコメントの参考文献は次の2つ
・N Engl J Med 1996; 334: pp. 1287-1291, Arthritis Rheum 1993; 36: pp. S3.
P 関節リウマチ
I: MTX単剤
C: MTX, SASP, HCQの3剤併用
C: SASP+ HCQの併用
O: 50%の改善
※のこわばりが30分未満持続するか、または50％減少した；関節の圧痛が50％減少した；関節の腫脹が50％減少した；赤血球沈降速度が女性で毎時30mm未満、男性で毎時20mm未満
2年間の治療期間終了までその程度を維持した50人の患者の内訳は
MTX単剤36人中12人（33％）- 3割はMTX単独でOKってこと、だいたいstudyだとこんなぐらいです。
3剤併用群31人中24人（77％）
SASP+ HCQ35人中14人（40％）
・個人的にはステロイドを最初に併用すればMTX単剤でも50%ちょっと寛解にもっていけていける気がします。
・3剤併用療法の強さが目立ちますね。ヒドロキシクロロキン(HCQ)が望まれる所以。併用療法はあとで軽く取り上げます。
Myth: フォリアミンはMTXの有効性を阻害する
Reality: Supplementation of folic or folinic acid is protec- tive against elevated transaminase concentrations, results in fewer toxicity-related withdrawals of MTX, and does not interfere with the efficacy of MTX.
・MTXは葉酸依存性経路を阻害するため相対的な葉酸欠乏状態が生じる
・このように葉酸はMTXの毒性に関連した離脱が少なくなるがMTXの有効性は阻害しない
・葉酸: フォリアミン（1～3mg/日）の投与は消化器毒性（吐き気、嘔吐、腹痛）および口内炎や肝酵素上昇を含むMTXの副作用の頻度を減少させる、と書いてある。フォリアミン3mg/日は多いですね。MTX最終投与後24-48時間語に内服します。
・葉酸が多くても少なくてもそんなに副作用変わらない、という報告もあるし、変わるという報告もあります。
・実際はフォリアミン5mg/週、で投与し、副作用が多い場合は倍の10mg/週する、というのが一般的です。最初から10mg/週でもいいかもしれません。3mg/日の計算だとフォリアミン4錠(20mg/週)にしてもよいことになりますが、こうかはどうなのだろうか。
葉酸の副作用減量効果、肝障害にはかなり効いて、消化器・口内炎にはちょっと効くかも程度。気持ち悪い、ということで葉酸増やして良くなったってあまりないですが、MTX-PGの半減期を考えると、効くのにかなり時間はかかりそうですね。そもそもMTX飲んだ日一日気持ち悪い、って方がいますが、そうなるとMTX-PGとは関係ないところのような気もしますし、よく分かりませんね。
Pearl: フォラミン1mg/日で出したければ、日本ではパンビタン®2g（※パンビタン1g中に葉酸0.5mg）
・フォリアミン10mg/週でも副作用が問題なる場合はパンビタン2g/日やフォリアミン®2.5mg/日にするのも選択肢。パンビタンは個人的には使いません。飲みにくそうなので。
・葉酸追加でも副作用が改善できない場合は、MTX皮下注が使える。やっと使えるようになりました。消化器症状は出にくいです。
・葉酸による予防効果がない代表は、間質性肺炎。
・あとはロイコボリンについてのkelleyの記載。血球減少やAST正常上限の3倍以上を超える場合はロイコボリンを投与する。いわゆるロイコボリンレスキュー。
・ロイコボリンは活性型葉酸。MTXがDHFRの働きを阻害し核酸合成を停止するが、ロイコボリンはMTXが作用する酵素に関係なく、細胞の葉酸プールに取り込まれ活性型葉酸（5,10-methylene tetrahydrofolate等）となり、細胞の核酸合成を再開させる。
スルファサラジン
キーポイント
スルファサラジン（SSZ）には抗菌作用と抗炎症作用があるが、正確な作用機序は不明である。
SSZはRAに対して併用療法で使用される。
一般的な副作用は消化器症状と薬疹である。
稀な副作用である白血球減少は初期にモニタリングすることが重要である。
Pearl: サラゾスルファピリジン(SASP)は、現在スルファサラジン(SSZ)として知られている。
Comment: Salicylazosulfapyridine (SASP), now known as sulfasalazine , is a conjugate of the anti-inflammatory 5-aminosalicylic acid (5-ASA or mesalamine ) and the anti-bacterial sulfapyridine joined by an azo bond The abbreviation SASP is still in use as an alternative to SSZ.
・SASPとSSZは同じもの。
・今はスルファサラジンと呼ぶが、SASPの略号はSSZの代用として現在も使用されている。ややこしいですね。SSZと書きましょう。
Pearl: スルファサラジン(SSZ)はだいたいウンコ
Comment: Less than 30% of SSZ is absorbed by the small bowel; most undergoes enterohepatic circulation and is secreted unchanged in the bile, with a resulting bioavailability of 10%.
,・SSZのバイオアビリティは10%。小腸からの吸収は30%未満で、さらに大部分は腸肝循環ののちに胆汁に未変化のまま分泌される。
・SSZはだいたいウンコだが、SSZは腸内細菌により、5-ASAとスルファピリジンに1:1に分解される。
・5-ASA: ほぼ大腸に残る。大腸にとどまるため潰瘍性大腸炎に効果がある。
・スルファピリジン：大腸で90%吸収され、RAに効く。
つまりRAに効果があるのは、一部吸収されるスルファサラジン(SSZ)と、スルファピリジンである。スルファサラジンとスルファピリジン、覚えにくい。サラッと飲んで、ピリっと効く。
・スルファピリジンの半減期は8-21時間で、尿中排泄である。
・副作用で多いのは発疹5%未満で、通常は投与開始3ヶ月以内に出現する。SSZの脱感作の報告もある。
Pearl: 初期のDMARDs併用療法はシクロフォスファミド、アザチオプリン、HCQで許容できないほどの悪性腫瘍が報告された
Early combination DMARD studies were initiated in the late 1970s. The combination of cyclophosphamide, azathioprine, and HCQ produced substantial responses in a small group of patients; however, an unacceptably high number of malignancies were reported.
Treatment of intractable rheu- matoid arthritis with combined cyclophosphamide, azathioprine and hydroxychloroquine: a follow-up study, JAMA 255:2315, 1986.
・治療抵抗性のRA31人にシクロホスファミド、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキンが投与
→16例が完全寛解、7例が寛解に近い状態、7例が部分的病勢抑制、1例が反応なし
→4人の患者が薬物併用療法中に悪性新生物を発症した（結腸1人、子宮内膜1人、肺1人、赤白血病1人）、そして3人が死亡した
・1986年JAMA、怖い。
併用療法のまとめ- いずれも併用療法っていいよね。
・COBRA- プレドニゾロン+ MTX+ SSZ vs SSZ
・Fin-RA- MTX, SSZ, HCQ, 少量プレドニゾロン vs SSZ
・TEAR- MTX, SSZ, HCQ vs MTX+ エタネルセプト vs MTX単剤
基本はMTX, SSZ, HCQの3剤療法。日本ではHCQが使えないので、イグラチモドを入れたり、ブシラミンを入れたり。
Pearl: 3剤併用は2剤併用のいずれよりも優れている。バイオ投与前に3剤併用療法を試すのは費用対効果が高い。
Comment: Therapy with the combination of MTX, SSZ, and HCQ, so-called triple therapy, is well tolerated 70 , 281 , 282 , 289 and more effective than MTX monotherapy 70 , 281 , 287 or SSZ monotherapy, 282 and, in an open trial of patients with early disease, more effective than the double combination of MTX and SSZ or MTX and HCQ.
・改めて3剤しっかり使ってみようと思いますね。
・RACATは MTX, SSZ, HCQ vs MTX+ エタネルセプトで有意差なし。
・RACATはestablisedなので、早期のひとはなんとも言えないということはあるが、バイオ前に3剤併用はあまりにもやられていないという問題はおそらくある。
以上です。レフルノミドとヒドロキシクロロキンは端折りました。いままでで一番ボリュームがありました。MTXだけでもすごい量でした。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？