重度のCOVID-19を有する成人におけるレムデシビル：無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験

Wang Y, et al : Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. Published:April 29, 2020.DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

【背景】重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に有効であることが証明されている特定の抗ウイルス薬はない。ヌクレオシドアナログプロドラッグであるレムデシビル（GS-5734）は、in vitroで重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）を含む病原性動物およびヒトコロナウイルスに対して阻害作用を示し、動物モデルでは中東呼吸器症候群コロナウイルス、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2の複製を阻害する。

【方法】中国湖北省の 10 病院で無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験を実施した。対象となったのは、実験室でSARS-CoV-2感染が確認された成人（18歳以上）で、入院した患者であった。被験者はまた、症状発現から登録までの期間が12日以内で、室内空気中の酸素飽和度が94％以下、または動脈血酸素分圧（PaO2）と酸素吸入濃度（FiO2）の比（P/F比）が300mmHg以下で、放射線学的に肺炎が確認された患者であった。

被験者は、レムデシビルの静脈内投与（1日目に200mg、2～10日目に100mgを1日1回投与）または同量のプラセボ輸液を10日間投与する群に2：1の割合で無作為に割り付けられた。患者にはロピナビル・リトナビル、インターフェロン、コルチコステロイドの併用が許可された。

一次アウトカムは28日目までの臨床改善までの時間であり、無作為化からの臨床状態を6段階の順序尺度で2段階低下（1=退院から6=死亡まで）するまでの時間（日単位）、または生存退院するまでの時間（日単位）と定義した。一次アウトカムはintention-to-treat（ITT）集団を対象に行い、安全性解析は割り付けられた治療を開始した全患者を対象に行った。

【結果】2020年2月6日から2020年3月12日までの間に、237名の患者が登録され、治療群に無作為に割り付けられた（158名がレムデシビル、79名がプラセボ）。なお、無作為割り付け後に離脱したプラセボ群の患者1名はITT集団には含まれなかった。その結果、レムデシビルの使用は、臨床改善までの時間の差とは関連していなかった（ハザード比1.23［95％CI 0.87-1.75］）。統計的には有意ではなかったが，レムデシビル投与群では，症状持続期間が10日以下の患者において，プラセボ投与群に比べて臨床的改善までの時間が数値的に早かった（ハザード比1.52［0.95-2.43］）．

有害事象は、レムデシビル投与群155例中102例（66%）で報告されたのに対し、プラセボ投与群78例中50例（64%）で報告された。有害事象のためにレムデシビルを早期に中止した患者は18例（12％）であったのに対し、プラセボを早期に中止した患者は4例（5％）であった。

【解釈】重度のCOVID-19で入院した成人患者を対象とした本研究では，レムデシビルは統計学的に有意な臨床効果とは関連していなかった。しかし，早期に治療を受けた患者における臨床的改善までの時間の数値的短縮については，より大規模な研究で確認する必要がある。

【イントロダクション】重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症のパンデミックにより、2020年4月25日現在、全世界で4,692,797人以上の感染者と195,920人以上の死亡者が発生している。ほとんどの症例は自然治癒しうるが、感染した成人の約15％が重度の肺炎を発症し、補助酸素による治療を必要とし、さらに5％が低酸素血症性呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、人工呼吸器のサポートを必要とする多臓器不全を伴う重症に進行し、多くの場合、数週間の人工呼吸器のサポートを必要とする。侵襲的機械換気を必要とするコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の患者の少なくとも半数が病院で死亡しており、医療システム、特に集中治療室への関連する負担は、いくつかの影響を受けた国で圧倒的なものとなっている。

いくつかの承認された薬剤および治験薬は、in vitroでSARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を示しているが、現在のところ、COVID-19を有する重症患者の治療に有効性が証明された抗ウイルス療法は存在しない。COVID-19で入院した成人150人を対象としたヒドロキシクロロキンの多施設共同、非盲検、無作為化比較試験（RCT）では、ウイルスクリアランスの促進に有意な効果はなかったと報告されている（medRxiv. 2020; (published online April 14.) (preprint).DOI: 10.1101/2020.04.10.20060558）。

症状発症から12日以内の患者を登録したRCTでは、軽症患者（アルビドール投与111例中62例（56％）、ファビピラビル投与98例中70例（71％））では7日目の臨床的回復率の点でファビピラビルの方がアルビドールより優れていたが、重症患者（0例中1例（6％））では優れていなかった（medRxiv. 2020; (published online April 15.) (preprint).DOI: 10.1101/2020.03.17.20037432）。

重症患者では、5人の患者に回復期血漿を投与した1件の非対照試験で、血漿投与前にすでに検出可能な抗SARS-CoV-2中和抗体が検出されていたにもかかわらず、効果がある可能性が示唆された（JAMA. 2020; (published online March 27.)DOI:10.1001/jama.2020.4783）。

ロピナビル-リトナビル経口投与のオープンラベルRCTでは、主要アウトカム指標である臨床改善までの時間に有意な効果は認められず、対照群と比較してウイルスRNAの力価が低下したという証拠は認められなかった（N Engl J Med. 2020; (published online March 18.)
DOI:10.1056/NEJMoa2001282）。しかし、PPS解析では、特に症状発現から12日以内に治療を受けた患者では、臨床的改善までの時間（1日の差）が短縮される可能性が示唆された。ロピナビル-リトナビルおよび他の薬剤のさらなる試験が進行中である。

レムデシビル（GS-5734）は、フィロウイルス、パラミクソウイルス、ニューモウイルス、コロナウイルスを含む幅広い抗ウイルススペクトルを有するアデノシンアナログのモノホスホラミド酸プロドラッグである（Sci Rep. 2017; 743395 /Sci Transl Med. 2017; 9eaal3653）。インビトロでは、レムデシビルは、SARS-CoV-2を含む、これまでに試験されたすべてのヒトおよび動物のコロナウイルスを阻害する（Sci Transl Med. 2017; 9eaal3653/ Nature. 2016; 531: 381-385 / Antiviral Res. 2019; 169104541）。
また、SARS-CoV-1および中東呼吸器症候群（MERS）-CoV感染症の動物モデルにおいて、抗ウイルス効果および臨床効果を示している（Sci Transl Med. 2017; 9eaal3653/ Nat Commun. 2020; 11: 222 / Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117: 6771-6776 ）。
MERSの致死的マウスモデルにおいて，レムデシビルはインターフェロンβとロピナビル・リトナビルの併用レジメンよりも優れていた(Nat Commun. 2020; 11: 222)。

レムデシビルは，ヒトの鼻および気管支気道上皮細胞における SARS-CoV-2 複製を強力に阻害する薬剤である（bioRxiv. 2020; (published online April 2.) (preprint).DOI: 10.1101/2020.03.31.017889）．SARS-CoV-2感染の非致死性アカゲザルモデルにおいて，レムデシビルの早期投与により，有意な抗ウイルス効果と臨床効果が示された（bioRxiv. 2020; (published online April 22.) (preprint).DOI: 10.1101/2020.04.15.043166）。

エボラウイルス疾患の治療のためにレムデシビルの静脈内投与が検討されたが，その忍容性は十分であったが，いくつかのモノクローナル抗体治療薬と比較して効果は低かった（N Engl J Med. 2019; 381: 2293-2303）。

症例研究では、COVID-19の重症患者における有効性が報告されている（N Engl J Med. 2020; (published online March 30.)DOI:10.1056/NEJMoa2004500 / N Engl J Med. 2020; (published online April 10.)DOI:10.1056/NEJMoa2007016 / N Engl J Med. 2020; 382: 929-936）しかし、COVID-19におけるレムデシビルの臨床効果と抗ウイルス効果はまだ確立されていない。ここでは、重症COVID-19患者を対象としたレムデシビルのプラセボ対照無作為化試験の結果を報告する。

【方法】
■研究デザイン
本試験は、重度の COVID-19 で入院した成人（18 歳以上）を対象に、レムデシビル静注の有効性と安全性を評価するための治験責任医師主導の個別無作為化プラセボ対照二重盲検試験である。試験は中国湖北省武漢市の10病院で実施された。各参加病院の機関審査委員会から倫理的承認を得た。すべての患者、または患者が同意を得られない場合は法定代理人から書面によるインフォームドコンセントを得た。この試験は、ヘルシンキ宣言および国際会議の調和-臨床実践ガイドラインの原則に従って実施されました。プロトコールはオンラインで公開されている。

■被験者
対象者は、18歳以上でSARS-CoV-2のRT-PCR陽性で、胸部画像検査で肺炎が確認され、室内空気中の酸素飽和度が94％以下、または動脈血酸素分圧（PaO2）と酸素吸入濃度（FiO2）の比（P/F比）が300mmHg以下で、症状発現から12日以内のCOVID-19を有する男性および非妊娠女性とした。受胎可能な年齢の適格患者（男女）は、試験期間中および最後の試験薬投与後少なくとも7日間、効果的な避妊措置（ホルモン避妊、バリアー法、または禁欲を含む）をとることに同意した。

除外基準は、妊娠中または授乳中、肝硬変、アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常値の上限の5倍以上、既知の重度腎障害（1～73m2あたりの推定糸球体濾過率が30mL/分未満）または継続的な腎代替療法、血液透析、腹膜透析を受けていること、72時間以内に試験対象外の病院に転院する可能性があること、スクリーニング前30日以内にCOVID-19の治験的治療試験に登録していることであった。ロピナビル・リトナビルを含む他の治療法の使用が許可された。

■ランダム化及び盲検化
適格患者は、レムデシビル群またはプラセボ群に無作為（2:1）に割り付けられた。無作為化は、以下のように呼吸サポートのレベルに応じて層別化した。
(1)酸素支持なし、または鼻腔ダクトやマスクを用いた酸素支持。
(2) 高流量酸素、非侵襲的換気、侵襲的換気、または体外膜酸素療法。
層別化を含むパーミューテッドブロック（1ブロックあたり30人の患者）無作為化シーケンスは、SASソフトウェアのバージョン9.4を使用して、試験に関与していない統計学者によって作成された。

適格患者は、無作為化センター（金陰丹病院中央薬局）の順番に従って、個別に番号が付けられたパックに投薬を受けるように割り付けられた。封筒は緊急時の盲検化解除用に用意された。

■手順
患者はレムデシビルを静脈内投与（1日目に200mg、2～10日目に100mgを1日1回投与）またはプラセボを10日間投与された（いずれもGilead Sciences, Foster City, CA, USA提供）。

患者は、訓練を受けた看護師によって1日1回、6項目の序列スケールでデータを記録した日記カードを使用して評価され、0日目から28日目までの安全性、または死亡した場合の安全性が評価された。その他の臨床データは、WHO-International Severe Acute Respiratory and Emerging Infections Consortium（ISARIC）の症例記録用紙を用いて記録した。

安全性評価には、有害事象の毎日のモニタリング、臨床検査値（1日目、3日目、7日目、10日目）、12針心電図（1日目、14日目）、毎日のバイタルサイン測定が含まれていた。

臨床データは紙の症例記録用紙に記録され、その後電子データベースに二重に入力され、試験スタッフによって検証された。ウイルスRNAの検出および定量化のために、鼻咽頭または咽頭スワブ、可能な場合は喀痰、糞便または肛門スワブ検体を1日目、3日目、5日目、7日目、10日目、14日目、21日目、28日目に採取した。

この試験は、委託研究機関（杭州ティガーメドコンサルティング）によってモニターされた。ウイルス学的検査は、テディ臨床研究所（Tigermed-DI'AN、杭州、中国）で定量的リアルタイムRT-PCRを用いて行った。RNAは、MagNA Pure 96システム（ロシュ、ロートクロイツ、スイス）を用いて臨床サンプルから抽出し、LightMix Modular SARS-CoV-2アッセイ（TIB MOBIOL、ベルリン、ドイツ）を用いて、Cobas z480 qPCR（ロシュ）により検出し、定量した。ベースライン時に、上気道検体（鼻咽頭スワブまたは口腔スワブ）と下気道検体を用いて、E-遺伝子、RNA依存性RNAポリメラーゼ遺伝子、N-遺伝子の検出を検査し、その後の来院時の検体をE-遺伝子について定量的、定性的に評価した。

■評価項目
主要臨床エンドポイントは無作為化後28日以内の臨床的改善までの時間であった。臨床的改善とは、患者の入院状態が6段階評価で2ポイント低下したこと、または退院までの期間のいずれか早い方と定義した。6段階の尺度は以下の通りであった。

死亡＝6
体外膜酸素療法または機械換気のための入院＝5
非侵襲的換気または高流量酸素療法のための入院＝4
酸素療法のための入院（ただし高流量換気または非侵襲的換気を必要としない）＝3
入院したが酸素療法を必要としない場合＝2
退院または退院基準（臨床的回復、すなわち発熱の正常化、呼吸数が毎分24呼吸未満、室内空気中の末梢酸素飽和度が94％以上、咳の軽減、すべてが少なくとも72時間維持されていると定義される）に達した場合＝1
なお、6段階評価は、先のCOVID-19のロピナビル・リトナビルRCT（N Engl J Med. 2020; (published online March 18.)DOI:10.1056/NEJMoa2001282）で使用された7段階評価を修正し、2つの外来患者層を1つに統合したものである。

副次的転帰は、無作為化後 7 日目、14 日目、28 日目の 6 点スケールの各カテゴリーの患者の割合、28 日目の全死因死亡率、侵襲的機械換気の頻度、酸素療法の持続時間、入院期間、院内感染患者の割合であった。ウイルス学的指標には、ウイルスRNAが検出された患者の割合とウイルスRNA負荷（定量的RT-PCRで測定）が含まれました。安全性のアウトカムには、治療緊急有害事象、重篤な有害事象、試験薬の早期中止が含まれた。

■統計解析
当初のデザインでは、両群で合計325件のイベントが必要であったが、レムデシビルとプラセボを比較したハザード比（HR）が1～4であれば、2～5％の片側I型誤差で80％の検出力が得られることになる。これは臨床改善までの時間をプラセボで21日間と仮定した場合の6日間の臨床改善までの時間の変化に対応している。

三角境界を使用し、レムデシビルとプラセボの2:1の割り付け比率を使用した1つの中間解析は、当初のデザインで説明されている。両群で 28 日以内のイベント発生率が 80％、ドロップアウト率が 10％と仮定すると、この試験には約 453 人の患者がリクルートされなければならない（プラセボ群 151 人、レムデシビル群 302 人）。 独立したデータ安全性・監視委員会からの要請があれば、約 240 例の患者の登録後に中間解析を行う可能性が設計に含まれていた。

有効性解析は，無作為に割り付けられた全患者を対象に，intention-to-treat（ITT）ベースで実施された。28日目に臨床的改善が認められなかった患者，または28日目までに死亡した患者は28日目に右打ち切りとし，臨床的改善までの期間をKaplan-Meierプロットで描き，logrank検定で比較した。臨床的改善までの時間はKaplan-Meierプロットで表現し、対数順位検定と比較した。臨床改善のHRと95％CI、臨床悪化のHRと95％CIをCox比例ハザードモデルにより算出した。その他の解析には、症状発現後10日以内と10日以上の治療を受けた群のサブグループ解析、臨床的悪化までの時間（1つのカテゴリーの増加または死亡と定義）、および、エントリー時のウイルスRNA負荷についての解析が含まれる。群間の連続変数の差は、Hodges-Lehmann推定を用いて算出した。患者の実際の治療曝露に関する有害事象データを、規制活動のための医学辞書を用いてコード化して提示した。統計解析は SAS ソフトウェア（バージョン 9.4）を用いて行った。なお、この試験は ClinicalTrials.gov, NCT04257656 に登録されている。

【結果】
2020年2月6日から2020年3月12日までの間に255人の患者がスクリーニングされ、そのうち237人が対象となった（図1）。158人の患者がレムデシビル投与群、79人の患者がプラセボ投与群に割り付けられたが、プラセボ投与群の1人の患者が無作為化後に事前の書面によるインフォームドコンセントを撤回したため、158人の患者と78人の患者がITT集団に含まれた。

3月12日以降に登録された患者はいなかったが、武漢でのアウトブレイクが抑制されたことと、プロトコールに規定された中止基準に基づき、データ安全性監視委員会は3月29日に本試験を中止し、データを分析するよう勧告した。この段階で、中間解析は中止された。他のすべての前提条件を変えずに、実際の登録者数が236人の場合、統計力は80％から58％に低下している。

また、レムデシビル群の3名の患者は治療を開始しなかったため、安全性解析には含まれていなかった（図1）。患者の年齢中央値は65歳（IQR 56-71）であり、性差はレムデシビル群では男性89（56％）対女性69（44％）、プラセボ群では51（65％）対27（35％）であった（表1）。

最も多かった併存疾患は高血圧で、次いで糖尿病と冠動脈性心疾患であった。ロピナビル-リトナビルの併用投与は、ベースライン時に42例（18％）で行われた。ほとんどの患者は、ベースライン時の臨床状態の6段階評価尺度のカテゴリー3であった。登録時には、プラセボ群よりもレムデシビル群の方が高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の患者数が多かったなど、両群間に不均衡がみられた。対照群ではレムデシビル群よりも多くの患者がレムデシビルまたはプラセボ投与開始時に10日以内に症状を呈しており、レムデシビル投与を受けた患者では呼吸数が24回/分以上の割合が高かった。ベースライン時の症状、徴候、検査結果、疾患の重症度、治療法については、他に大きな差は認められなかった。

症状発症から試験治療開始までの期間の中央値は10日（IQR 9～12）であった。他の治療法（ロピナビル・リトナビルまたはコルチコステロイドを含む；表2）では、両群間に重要な差は認められなかった。

入院中、155人（66％）の患者がコルチコステロイドを投与され、症状発現からコルチコステロイド投与までの期間の中央値は8-0日（6-0-11-0）であった；91人（39％）の患者が登録前にコルチコステロイドを投与されていた。

最終フォローアップは2020年4月10日であった。ITT集団において、レムデシビル群の臨床改善までの期間は対照群と有意差はなかった（中央値21-0日［IQR 13-0-28-0］対レムデシビル群23-0日［15-0-28-0］；HR 1-23［95％CI 0-87-1-75］；表3、図2）。臨床的改善までの時間についての結果はPPS集団においても同様であった（中央値21-0日[IQR 13-0-28-0]のレムデシビル群と23-0日[15-0-28-0]のプラセボ群のHR 1-27 [95% CI 0-89-1-80]；付録pp 2-3、5）。

統計的には有意ではなかったが、ITT集団において症状発現後10日以内にレムデシビルまたはプラセボを投与された患者では、レムデシビルを投与された患者の方がプラセボを投与された患者よりも臨床的改善までの時間が数値的に早かった（中央値18-0日［IQR 12-0-28-0］ vs 23-0日［15-0-28-0］；HR 1-52［0-95-2-43］；付録p 6）。

臨床的改善が2つのカテゴリーの減少ではなく1つのカテゴリーの減少として定義された場合、HRは1-34、95％CIは0-96-1-86であった（付録p7）。1カテゴリーの増加または死亡として定義された臨床的悪化までの時間については、HRは0-55-1-64の95％CIで0-95であった（付録p 8）

28日死亡率は両群間でほぼ同程度であった（レムデシビル群では22名（14%）、プラセボ群では10名（13%）が死亡した；差は1-1% [95% CI -8-1～10-3]）。症状発現後10日以内にレムデシビルを使用した患者では，28日死亡率はプラセボ群の方が数値的には高かったが，両群間で有意差はなかった；対照的に，後期使用の患者群では，レムデシビルの方が数値的には高かったが，有意差はなかった。

14 日目と 28 日目の臨床改善率も両群間で有意差はなかったが，数値的にはレムデシビル群の方がプラセボ群よりも高かった．リムデシビル群では，侵襲的機械換気の持続時間はコントロール群と比較して有意差はなかったが，数値的には短く，侵襲的機械換気を行った患者数は少なかった．

酸素支持期間、入院期間、無作為化から退院までの日数、無作為化から死亡までの日数、および7日目、14日目、28日目の6項目尺度の分布については、両群間に有意差は認められなかった（表3；付録P9）。

登録時にRT-PCR陽性であった236例（レムデシビル群158例、プラセボ群78例）のうち、データのある196例中37例（19％）がベースライン時に採取した鼻咽頭および咽頭スワブに検出不能なウイルスRNAを有していた。ベースライン時の鼻咽頭および咽頭スワブの平均ウイルス負荷は，レムデシビル群では1mLあたり4～7 log10コピー（SE 0～3），対照群では1mLあたり4～7 log10コピー（0～4）であった（表1）．ウイルス負荷は両群で同様に経時的に減少した（図3A）。症状発症から試験治療開始までの間隔で層別化した場合、ウイルス負荷に差は認められなかった（付録p10）。喀痰が得られた患者のサブセット（103例）では、登録時の平均ウイルスRNA負荷量は、レムデシビル群の方がプラセボ群よりも1log近く高かった（図3B）。登録時のベースライン喀痰ウイルス負荷を調整したところ、レムデシビル群では5日目にプラセボ群との有意差は認められなかったが、負荷の低下はやや急速であった（p=0-0672）。

28日目までの鼻咽頭及び口腔スワブのウイルスRNAの累積検出不能率は196例中153例（78%）であり、陰性の割合はレムデシビル投与群とプラセボ投与群で同様であった（添付文書P4）。

有害事象は、レムデシビル群155例中102例（66%）、対照群78例中50例（64%）で報告された（表4）。レムデシビル群で最も多かった有害事象は、便秘、低ｱﾙﾊﾞﾑ血症、低ｶﾗﾚｱ血症、貧血、血小板減少、総ビリルビン増加であり、プラセボ群で最も多かった有害事象は、低ｱﾙﾊﾞﾑ血症、便秘、貧血、低ｶﾗﾚｱ血症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中脂質増加、総ビリルビン増加であった。

重篤な有害事象はレムデシビル群で28件（18%）、対照群で20件（26%）報告された。有害事象又は重篤な有害事象が原因で試験薬を中止した患者は、プラセボ群よりもレムデシビル群の方が多かった（レムデシビル群18例[12%]対プラセボ群4例[5%]）が、そのうちレムデシビル群では7例(5%)が呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群によるものであった。観察期間中のすべての死亡は、治験責任医師により介入とは無関係であると判断された。

【考察】我々の試験では、レムデシビルの静脈内投与は、プラセボと比較して重症COVID-19患者の臨床改善までの時間、死亡率、ウイルスクリアまでの時間を有意に改善しなかったことがわかった。

武漢では厳しい公衆衛生対策により 3 月中旬には新患が大幅に減少し、また、病院のベッド数の制限により、ほとんどの患者が病期の後半に登録されたため、本試験では目標登録者数に達しなかった。そのため，レムデシビルの早期投与が臨床的に有用であったかどうかを十分に評価することはできなかった．
しかし、症状発症から10日以内に治療を受けた患者では、レムデシビルは有意な要因ではなかったが、臨床的改善までの期間の中央値が5日短縮されていた。今後，継続的な対照臨床試験により，本研究の結果が確認されることが期待される。

SARS のマウスモデルでは、ウイルスの複製と肺気道上皮の損傷がすでにピークに達した後、感染後 2 日目からレムデシビルを投与したところ、SARS-CoV-1 の肺力価は有意に低下したが、重症度や死亡率は低下しなかったと報告されている。早期治療の必要性は、ウイルスの複製が非常に短命であり、肺の病理がヒトの感染症よりも急速に発症する霊長類以外のSARSやMERSのモデルで明らかにされている。

コロナウイルス感染の前臨床モデルで強い抗ウイルス効果を示したにもかかわらず、レムデシビルは上気道や喀痰検体中のSARS-CoV-2 RNA負荷や検出率を有意に低下させなかった。アフリカ緑猿の腎臓Vero E6細胞において、レムデシビルはSARS-CoV-2を0～46μg/mLの50％有効濃度（EC50）と1～06μg/mLのEC90で阻害した。ヒト気道上皮細胞において、レムデシビルのEC50はSARS-CoVで0-042 μg/mL、MERS-CoVで0-045 μg/mLであった13。MERSのマウスモデルにおいて、レムデシビルの皮下投与により、投与間隔を通じて血漿中濃度を1μM（0-60 μg/mL）以上に維持した投与レジメンで、有意な抗ウイルス効果と臨床効果を示した。

アカゲザルでは、ヒトでは1日100mg投与とほぼ同量の5mg/kg投与がMERS-CoV感染症の治療に有効であり、感染後12時間後に投与を開始すると肺ウイルスの複製が減少することが報告されている。 150 mg/日を14日間投与した場合の血漿中ピーク濃度は、健康成人では十分な忍容性が認められており、150 mg/日を3日間投与した後、225 mg/日を11日間投与した場合、エボラ出血性髄膜脳炎患者の1例では、概ね良好な忍容性が認められた。しかし、重症患者におけるレムデシビルの薬物動態、特に活性ヌクレオチド代謝物（GS-441524）三リン酸塩の患者の呼吸器細胞内濃度は不明である。

安全性のデータがある高用量レジメン（例えば、1日150～200mgの用量）の研究は、重症COVID-19において検討の余地がある。我々の研究では、レムデシビルの忍容性は十分であり、新たな安全性の懸念は認められなかった。重篤な有害事象が発生した患者の全体的な割合は、レムデシビル投与群ではプラセボ投与群に比べて低い傾向にあったが、レムデシビル投与群ではより高い割合で有害事象が発生した。しかし、消化器症状（食欲不振、悪心、嘔吐）、アミノトランスフェラーゼやビリルビンの増加、心肺状態の悪化などの有害事象を理由に、プラセボ投与者よりもレムデシビル投与者の方が高い割合で投与を早期に中止していた。

本研究の限界は、想定される臨床転帰の違いを検出する力が不十分であること、COVID-19では治療開始がかなり遅れていること、感染性ウイルスの回復やレムデシビルに対する感受性低下の出現の可能性に関するデータがないことなどである。霊長類以外の動物では，気管支肺胞洗浄液中の感染性SARS-CoV-2の回復に対するレムデシビルの抑制効果はコントロールよりもはるかに大きかったが，上気道および下気道検体中のウイルスRNA検出量はコントロールに比べて一貫して減少していなかった。