［文献］SARS-CoV2：COVID-19患者では、レニン-アンジオテンシン系の阻害薬を中止すべきですか？

Kuster GM, et al : SARS-CoV2: should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur Heart J. 2020 Mar 20. [Epub ahead of print] PMID: 32196087

　SARS-CoV2 はウイルス細胞侵入の受容体としてACE2受容体を利用する。アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、ACE2受容体をアップレギュレートするため、理論上はCOVID-19の潜在的危険因子として作用し得る。この概念はマスメディアの報道によって取り上げられ、SARS-CoV2感染者によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の阻害剤の服用に関する懸念を医療者、患者双方に引き起こした。

　動物実験において、ACE阻害薬とARBの投与に関連して、心臓を含む複数の臓器でACE2の発現と活性の増加が見られた。また、ARBのオルメサルタンで治療された高血圧患者のACE2の尿分泌の増加を示すデータは、ACE2のアップレギュレーションがヒトでも発生する可能性を示唆している。そのため、RAAS阻害によるACE2のアップレギュレーションが、COVID-19の有害なアウトカムリスクを増加させるかどうかという疑問が生じた。

　RAAS阻害によるACE2のアップレギュレーションの可能性と、感染に対する高い感受性に関連するとはいえ、ACE2活性とSARS-CoV2関連死亡率との因果関係を証明する観察データは現時点で存在しない。

　また、ACE2の発現は必ずしも感染の程度と相関するわけではない。ACE2はSARS-CoV感染には必須であると考えられているが、ACE2を発現する一部の細胞タイプではSARS-CoVの欠如が観察されている。さらに明らかにACE2を欠く細胞に感染が存在していることも認められており、結局のところ効率的な細胞感染の追加の補因子としての役割にすぎないかもしれない。

　現在入手可能なデータと統計に基づいて、ACE阻害薬またはARBの服用とCOVID-19の有害なアウトカムとの関連は仮説にすぎない。因果関係ではなく逆因果関係の可能性にも留意するべきだ。ACE阻害薬またはARBを服用している患者は、ウイルス感染の影響を受けやすく、死亡率が高くなることが示されていても、そのような患者では高齢、高血圧、糖尿病、腎疾患に罹っているハイリスク患者の可能性が高い。

　SARS-CoV2感染に関連するRAASの多面的な役割を明らかにするには、さらに多くの研究が必要である。RAASの潜在的に有害な影響を示唆する動物研究のデータがあるが、ヒトの概念実証はまだ不足している。同様に、いくつかの動物および人間の研究は、まだ特定されていないメカニズムを介してRAAS阻害に応答したACE2のアップレギュレーションを示唆しているが、これがウイルス負荷を重大な方法で増加させるかどうか、およびウイルス負荷自体が疾患の重症度にどのように関連するかは不明のままである。

　心血管疾患におけるRAAS阻害剤の死亡率低下効果についてはいくつかのエビデンスがある。ACE阻害薬、ARB、MRAは、死亡率の低下に関して最高レベルのエビデンスを持つ予後上有益な心不全治療の基礎である。それらはすべて、アンギオテンシンIIとアンギオテンシンII受容体1型の相互作用から生じる有害な心血管作用の抑制を共通に有している。

　心不全治療の中止は、可能性のある数日から数週間以内に心機能および心不全の悪化につながり、死亡率の増加を招きうる。同様にACE-阻害薬、ARB、MRAは、高血圧および心筋梗塞後の標準療法の一部である。梗塞後死亡率の大幅なリスク低下は3つの物質クラスすべてに適用され、治療の早期開始（梗塞後数日以内）が成功の重要な要因である。

　結論として、現在入手可能なデータに基づいて、心血管疾患の死亡率低下の圧倒的なエビデンスを考慮して、ACE阻害薬およびARB療法は、許容される現在のガイドラインに従って心不全、高血圧、または心筋梗塞の患者ではSARS-CoV2に関係なく継続もしくは開始されるべきである。この時点でRAAS阻害の中止または代替薬への先制切り替えは、重篤なCOVID-19患者の心血管死亡率を高める可能性があるため推奨できない。