【総説】ランダム化比較試験の盲検化。誰が、何を、いつ、なぜ、どのように？

Paul J Karanicolas, et al : Practical Tips for Surgical Research: Blinding: Who, What, When, Why, How? Can J Surg. 2010 Oct;53(5):345-8. PMID: 20858381
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20858381/

【なぜ盲検化する必要があるのか？】
　厳密にデザインされたRCTは、外科的介入の影響の最良の推定値を提供する。しかし、RCTがある分野で厳密に実施することが困難な場合は、方法論に欠陥がある可能性が高く、結果が誤解を招く可能性がある。 さらに、利用可能な文献を批判的に評価するのではなく、RCTのデザインが使用されたという事実に臨床医の判断が左右され、誤った結論が臨床実践の指針となることも少なくない。

　盲検化はRCTの重要な方法論的特徴である。ランダム化は、コホート研究やケースコントロール研究を悩ませる選択バイアスと交絡を最小化し、その結果、介入群間の予後差の可能性を最小化するが、その後の介入やアウトカムの偏った評価を防ぐものではない。割付の隠蔽は盲検化とは全く異なることに注意すべきだ。前者は、組み入れおよびランダム化の過程で選択バイアスを除去しようとするのに対し、後者はランダム化後のパフォーマンスおよび確認バイアスを低減しようとする。 さらに、試験中に群間の治療の違いや結果の評価に偏りがあるためにバイアスが入り込んでしまった場合、分析技術ではこの限界を補正することはできない。 そのため、外科介入を検討した非盲検試験の結果を慎重に解釈しなければならない。

　盲検化によって達成できるバイアスの低減に疑問を持つ人はほとんどいないだろうが、経験的証拠は、試験における盲検化が実際に違いをもたらすことを示唆している。

　33のメタアナリシスから同定された250のRCTのシステマティックレビューでは、「二重盲検」を報告した試験とそうでない試験の間で、推定される治療効果の大きさに有意な差が観察され（p = 0.01）、盲検を報告しなかった試験の方が全体のオッズ比が17％大きくなっていた。 この知見は他の研究でも確認されている。

　したがって、臨床試験担当者は、試験デザインに盲検化を組み込むためにあらゆる努力をすべきであり、読者は、どの研究者が盲検化されたかを公表された報告書に記載されている記述を探すべきである。

【誰が盲検化されるべきか？】
　バイアスの原因となる可能性のある参加者の治療や評価の違いは、試験のどの段階でも起こりうる。可能であれば、試験に関わる5つのグループ（参加者、臨床医（外科医）、データ収集者、アウトカム判定者、データ解析者）の盲検化を行うべきである。

　参加者が盲検化されていない場合には、グループ割り付けの知識が試験中の行動や主観的なアウトカム指標に対する反応に影響を与える可能性がある。例えば、介入群としての治療を受けていないことを知っている参加者（対照群の集団）では、試験プロトコルに従う可能性が低く、試験外で追加の治療を求める可能性が高く、アウトカムデータを提供せずに試験から離れる可能性が高くなる。また、治療を受けているか受けていないかを認識しているアウトカム評価者では、盲検下よりも、介入の有効性について偏った評価をする可能性が高い。

　同様に、盲検化での臨床医は、非盲検下の臨床医に比べて、自分の態度を参加者に伝えたり、アクティブ群とプラセボ群に差をつけた治療を行ったりする可能性がはるかに低い。

　データ収集者とアウトカム判定者（時には同一人物）の盲検化は、アウトカムの偏りのない確認を確実にするために極めて重要である。例えば、多発性硬化症患者を対象としたシクロホスファミドと血漿交換のランダム化比較試験では、盲検化された神経内科医が評価した場合、どちらの積極的な治療レジメンもプラセボより優れていなかったが、盲検化されていない神経内科医が評価を行った場合には、シクロホスファミド、血漿交換、プレドニゾンによる治療の明らかな有益性が認められた。

　主観的アウトカムが最も確認バイアスのリスクが高いが、一見して客観的アウトカムでもある程度の主観性を必要とすることが多く、したがってバイアスのリスクもある。

　バイアスはまた、統計的検定の選択的使用と報告を通じて、試験の統計分析の間にも導入されることがある。これは、研究者がポジティブな結果を見たいと思っているために、無意識のうちに生じているのかもしれないが、その結果は深刻である。この潜在的なバイアスを回避する最良の方法は、解析全体が完了するまでデータ解析者を盲検化することである。

　この理論的根拠は、現実的に可能な限り多くの個人を盲検化することが臨床試験におけるバイアスを制限することを強く示唆している。過去には、多くの研究者が、複数の個人グループを盲検化した試験を "二重盲検 "と呼んできた。この用語は曖昧で、適用され方に一貫性がなく、個人によって異なる意味を持っている。

　さらに、グループ内の1つのグループ（アウトカム判定者など）であっても、一部の個人は盲検化され、他の個人はグループ配分を認識しているかもしれない。したがって、研究者は、試験のどのグループが盲検化されたか、盲検化をどのように達成したか、盲検化の成功度を試験したかどうかを明示することが望ましい。

【外科試験ではどのようにして個人の盲検化を行うことができるか？】
　盲検化は、外科的介入の試験では、医学的治療の試験よりも組み入れるのが明らかに困難である。医療試験では通常、盲検化を達成するためにプラセボ薬を組み入れるのに対し、外科的治療では、切開や瘢痕が群間で異なることが多いからだ。さらに、外科的治療と非手術的管理を比較することを目的とした試験では、試験に関与する少なくとも一部の個人（患者や外科医など）からグループ割り付けを隠すことは不可能であることが多い。

　研究者は、試験に関与する各個人を個別に盲検化する方法を検討し、盲検化を達成するための最も単純で侵襲性の低い技術を探索すべきである。患者の盲検化の実現可能性の判断は通常簡単である。試験に2つの類似した手技が含まれている場合（例えば、腹腔鏡下Nissen fundoplicationの際の短胃血管の分割と非分割の比較など）、試験担当者は単に患者に治療法の割り付けを知らせないことで盲検化を組み込むことができる。

　しかし、研究者が手術療法と非手術療法を比較する場合（小さな動脈瘤に対する手術とサーベイランスの比較など）は、偽手術のような倫理的に疑問のある方法でしか患者の盲検化はできない。

　外科医が盲検化されることは稀であるが、研究者が他の治療チームのメンバーを盲検化することは可能であり、その結果、差別的な治療の可能性を制限することができるかもしれない。

　例えば、外科医は明らかに、患者が分割群と非分割群のどちらに割り振れれたのかを知る必要があるだろうが、 術後のケアを管理する看護師、栄養士、その他の医療従事者は、グループ分けを知らせないだけで 盲検化することが可能であることも多い。場合によっては、異なる切開部を大きなドレッシングで覆うなど、より創造的ではあるが実現可能な盲検化技術が必要になるかもしれない。同様に、データを収集したり、結果を判定したりする個人は、比較的単純な技術を使用することで盲検化されていることが多い。

　10年以上にわたる整形外科外傷の全試験の系統的レビューでは、85％以上の試験でアウトカムを評価する個人の少なくとも一部のグループが盲検化されていると研究者は判断した。しかし、実際にアウトカム評価者の盲検化を取り入れている試験は10％未満であった。レビュアーは、これらの試験で取り入れられた可能性のある盲検化の技術として、治療割付を知らない独立した個人の使用、切開部や傷跡の隠蔽、インプラントの種類を隠すためにレントゲン写真をデジタル的に変更する、という3つの技術を検討した。

　研究者は臨床試験で個人を盲検化するためにこのような創造的な方法を模索すべきであるが、もし新しい技術（レントゲン写真の操作など）を取り入れることを選択した場合、盲検化のプロセス自体が結果を正確に評価する能力を損なうことによってバイアスを導入しないことを確認しなければならない。理想的には、臨床試験者は盲検化の成功度もテストすることになるが、これは臨床試験を開始する前に行うべきである。研究者は、新しい盲検化技術に3つの資質を求めるべきである
①グループ割付の隠蔽に成功しなければならない
②アウトカムを正確に評価する能力を損なってはならない
③アウトカムを評価する個人に受け入れられるものでなければならない。

　最後に、研究者は、グループを識別できない用語（AやBなど）でラベルを付けるだけで、統計分析を行う個人を常に盲検化することができる。これは直感的なことのように思えるが、実際に試験でデータ分析者を盲検化することを報告している研究者は意外と少ない。

【盲検化できない場合はどうすればよいのか？】
　研究実施において盲検化する方法を慎重に検討したにもかかわらず、個人の一部またはすべてのグループが倫理的に盲検化できない状況が必ず発生する。外科研究者はこの現実を受け入れ、盲検化が不可能な場合にはバイアスを最小化するための他の戦略を取り入れなければならない。

　患者または臨床家の盲検化が不可能な場合、治験担当者は、介入とは別に、2つ（またはそれ以上）の割付群が可能な限り平等に扱われるようにすべきである。これには、介入、フォローアップの頻度、合併症の管理など、参加者のケアを標準化することが含まれる。

　あるいは、研究者は、患者をそれぞれが1つの介入を行う異なる外科医に無作為に割り 当て、専門知識ベースの試験デザインを使用することを選択することもできる。このタイプのRCTでは、各臨床医が実施している介入に有利なように偏っている可能性が高いため、医師の盲検化の必要性がなくなる。

　残念ながら、専門知識ベースの試験では、参加者の盲検化がないことで生じる可能性のあるバイアスには対応しておらず、すべての研究課題には適切ではないかもしれない。データ収集者やアウトカム判定者が盲検化できない場合、研究者は測定されるアウトカムが可能な限り客観的であることを保証すべきである。さらに、結果は信頼できるものでなければならない（ただし、評価者が盲検化されているか否かに関わらず、信頼できる結果が望ましい）。最後に、研究者は成果の重複評価を使用し、評価者によって達成された一致のレベルを報告することを検討すべきである。

　研究者がこれらの方法論的な注意事項を取り入れたとしても、研究者は出版物の議論のセクションで、盲検化の欠如によってもたらされる限界と潜在的なバイアスを認めるべきである。

【結論】
　盲検化は、バイアスを最小化し、結果の妥当性を最大化するために、RCTの重要な方法論的特徴である。研究者は、参加者、外科医、他の開業医、データ収集者、アウトカム判定者、データ解析者、および試験に関与するその他の個人を盲検化するように努力すべきである。外科研究者のための有用なヒントは、BOX1に記載されている。

　現在、盲検化を組み込んでいる外科試験はほとんどないが、斬新で創造的な技術を用いて盲検化を達成することは可能であろう。盲検化が不可能な場合は、研究者は他の方法論的安全策を取り入れるべきであるが、これらの戦略の限界を理解し、認識すべきである。

【BOX1外科試験での盲検化のヒント】
研究ではできるだけ多くの人を盲検化する
・参加者（患者）
・医療者（外科医、看護師、栄養士など）
・データ収集者
・アウトカム判定者
・データアナリスト
盲検化は簡単な技術で可能な場合が多い
・可能であれば、患者にどの群に属しているかを知らせない
・切開や傷跡を隠す
・独立したアウトカム評価者を使用する
・デジタルレントゲン写真や画像の変更
盲検化ができない場合
・群の治療を標準化する（介入とは別に）
・専門知識ベースに基づいた試験デザインを検討する
・可能であれば、客観的で信頼できるアウトカムを使用する
・重複評価を検討する
・limitationを認識する