Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#41 Hematopoietic Agents: Growth Factors, Minerals, and Vitamins

Chapter41 "Hematopoietic Agents: Growth Factors, Minerals, and Vitamins"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・造血幹細胞は，自己複製と血統コミットメントを示す希少な骨髄細胞であり，その結果10種類以上の異なる血球系統に分化することが運命づけられた細胞が得られる

・造血に影響を与えるいくつかのホルモンやサイトカインの臨床応用は，原発性血液疾患（例：再生不良性貧血，先天性好中球減少症）の治療から，重篤な感染症の治療、腎不全患者，がん化学療法や骨髄移植を受けている患者の管理の補助薬としての使用まで多岐にわたる

・造血には，ミネラル（例：鉄，コバルト，銅）およびビタミン（例：葉酸，ビタミンB12，ピリドキシン，アスコルビン酸，リボフラビン）の十分な供給も必要である

・造血およびリンパ増殖因子は，多数の骨髄細胞および末梢組織によって産生される糖タンパク質であり，それらは非常に低濃度で活性であり，通常は1つ以上のコミットされた細胞系統に影響を与える

・成長因子は一般的に，細胞の増殖と分化の過程や成熟細胞の機能において，いくつかのポイントで作用を発揮する

・エリスロポエチンは，コミットされた赤血球前駆細胞（CFU-E）とその直系の子孫の増殖を制御する最も重要な因子である

・ヘテロ二量体（HIF-1αとHIF-1β）転写因子である低酸素誘導因子は，血管内皮増殖因子やエリスロポエチンなどの複数の低酸素誘導遺伝子の発現を増強する

・エリスロポエチンは，主に腎臓の尿細管間質細胞で発現しており，分泌後，骨髄にある赤血球前駆細胞の表面にある受容体に結合し体内に取り込まれる

・組換えヒトエリスロポエチンの調製物には，エポエチンアルファ，エポエチンベータ，エポエチンオメガおよびエポエチンゼータがある

・組換えエリスロポエチン療法は，十分な鉄分摂取と併用することで，多くの貧血特に赤血球造血反応不良に関連する貧血に高い効果を発揮する

・エリスロポエチン療法：慢性腎臓病に続発する貧血患者，HIV感染患者特にジドブジン療法を受けている患者，化学療法を受けているがん患者，中等度または多量の出血が予想される患者の手術中および手術後の非貧血患者

・エリスロポエチン治療中は，絶対鉄欠乏症または機能性鉄欠乏症を発症する可能性があり，血清フェリチン値が100μg/L未満または血清トランスフェリン飽和度が20％未満のすべての患者には，鉄剤の補充療法が推奨される

・血液透析中，エポエチンアルファまたはダルベポエチンを投与されている患者では，抗凝固療法の増強が必要となることがある

・骨髄増殖因子は，線維芽細胞，内皮細胞，マクロファージ，T細胞を含む多くの異なる細胞によって自然に産生される

・骨髄成長因子は，１つ以上の骨髄細胞型の増殖および分化を刺激する糖タンパク質であり，G-CSFとGM-CSFだけが臨床的に意味のある応用を見出している

・GM-CNSは，好中球，単球および好酸球の遊走，貪食，スーパーオキシド産生および抗体依存性細胞媒介毒性を増強する

・G-CSFの活性は，好中球およびその前駆細胞に限定され，それらの増殖，分化および機能を刺激する

・組換えヒトGM-CSF（サルグラモスチム）の主な治療効果は，骨髄増殖を刺激することによる：自己骨髄移植，骨髄芽腫化学療法後の移植のための末梢血幹細胞（PBSC）採取

・組換えヒトG-CSFであるフィルグラスチムの主な作用は，CFU-Gを刺激して好中球産生を増加させることである：自己造血幹細胞移植および高用量癌化学療法後の重篤な好中球減少症の治療，幹細胞移植のためのPBSC採取を受けている患者，重度の先天性好中球減少症の治療

・インターロイキン11は，造血，腸管上皮細胞増殖，破骨細胞形成を刺激し，脂肪形成を抑制するサイトカインである

・オプレルベキンは，重度の血小板減少症（血小板数20×109/L未満）を有する非骨髄性悪性腫瘍に対する化学療法を受けている患者に使用が承認されている

・トロンボポエチンは，肝臓，骨髄の間質細胞，その他の臓器で産生される糖タンパク質であり，血小板産生の主要な調節因子である

・TRAと呼ばれる組換えトロンボポエチンの低分子模倣薬は，免疫性血小板減少症（ITP）患者への使用が承認されており，そのうち1つは従来の治療法では効果が得られなかった重症の再生不良性貧血（SAA）患者への使用も承認されている

・鉄欠乏はヒトにおける貧血の最も一般的な栄養学的原因であり，重症化すると特徴的な小球性低色素性貧血になる

・鉄の体内貯蔵は，必須の鉄含有化合物と過剰の鉄とに分けられ貯蔵されている：ヘモグロビン，ミオグロビン，フェリチン

・鉄の内部交換は，鉄の2つの結合部位を持つ76kDaの糖タンパク質であるトランスフェリンという血漿タンパク質によって行われる

・十二指腸および上部小腸の吸収細胞の腔内表面に位置するフェリレダクターゼ，十二指腸シトクロムBは，鉄を鉄状態に還元し，これが二価金属（イオン）トランスポーター1（DMT1、SLC11A2）の基質となる

・炎症などヘプチジンのレベルを高める条件は，腸内鉄吸収の低下，血清鉄の減少，赤血球の発育に利用可能な鉄の不足をもたらす

・逆にヘプシジンのレベルが低い場合，例えばヘモクロマトーシスのように，フェロポルチンを介した過剰な鉄の流入により鉄過負荷が起こる

・食事摂取量と必要量の差は鉄の貯蔵量に反映されており，鉄のバランスが不安定な時には鉄の貯蔵量が少ないか不足し，鉄のバランスが良好な時には鉄の貯蔵量が多くなる

・食事の鉄分は明らかに重要であるが，栄養学的に重要なのは食物中の鉄のバイオアベイラビリティーである，ヘム鉄は食事中の鉄分のわずか6%しか含まれていないがはるかに利用可能であり，食事の組成に関係なく吸収されるため，吸収される鉄分の30%を占める

・鉄欠乏性貧血は，食事からの鉄の摂取量が通常の必要量を満たしていない（栄養鉄欠乏），出血，または鉄の吸収を阻害することで生じる

・臨床的には，鉄治療の有効性は，網状球の反応とヘモグロビンまたはヘマトクリットの上昇を追跡することによって最もよく評価される

・鉄欠乏症の治療には，硫酸第一鉄の経口投与が選ばれている

・非経口鉄投与が有効な代替手段として一般的な適応としては，鉄の吸収不良（スプルー，短腸症候群など），重度の経口鉄不耐症，全非経口栄養の日常的な補助として，およびエリスロポエチンの投与を受けている患者が挙げられる：鉄デキストラン，グルコン酸第二鉄ナトリウム，フェルモキシトール，鉄スクロース，第二鉄カルボキシマルトース

・銅はメタロチオネインによって貯蔵され，その酸化還元特性を利用した部位に特殊なシャペロンによって分配される

・銅の貯蔵，分布および排泄の機能を阻害するATP7AまたはATP7Bの変異は，ウィルソン病またはメンケス症候群の原因となっている

・遺伝性または後天性の巨赤芽球性貧血の患者は，ヘモグロビン合成に障害があり，赤血球前駆細胞の核内ミトコンドリア周辺に鉄が蓄積しているのが特徴である

・ピリドキシンの経口投与は，ビタミンB6アンタゴニストとして作用する抗結核薬イソニアジドやピラジンアミドに伴うシデロバスト性貧血の改善に有効である

・ビタミンB12と葉酸いずれかのビタミンの欠乏は，染色体の複製と分裂が行われている任意の細胞におけるDNA合成を損なう

・細胞内ビタミンB12は，メチルコバラミンとデオキシアデノシルコバラミンという2つの活性な補酵素として維持されている

・メチルテトラヒドロ葉酸が細胞に供給される主要な葉酸コンゲンナーであるため，メチル基のコバラミンへの移動は，テトラヒドロ葉酸（H4PteGlu1）の十分な供給のために不可欠である

・ビタミンB12または葉酸のいずれかの欠乏は，メチオニンおよびSAMの合成を減少させ，その結果タンパク質の生合成，多くのメチル化反応およびポリアミンの合成を妨害する

・メチルコバラミンは，メチオニンとその誘導体 S-アデノシルメチオニンにホモシステインの変換に必要である

・デオキシアデノシルコバラミンは，メチルマロニルCoAからサクシニルCoAへの転位に必要である

・食事性ビタミンB12は食物や唾液結合タンパク質から放出され内因子と結合する，ビタミンB12-内因性因子複合体が回腸に到達すると，粘膜細胞表面の受容体と相互作用し活発に循環に運ばれる

・吸収されたビタミンB12は，血漿中のβグロブリンであるトランスコバラミンIIと結合して組織に輸送される

・ビタミンB12欠乏症の診断は，通常血清ビタミンB12または血清メチルマロン酸の測定値を用いて行うことができる

・ビタミンB12欠乏症の治療法としては，シアノコバラミンを筋肉内または皮下注射で投与することが選択されている

・血球減少症，血小板減少症，神経学的徴候や症状を伴わない軽度または中等度の貧血である，合併症を伴わない悪性貧血では，ビタミンB12の投与のみで十分である

・神経学的変化や感染症や出血を伴う重篤な白血球減少症や血小板減少症のある患者では，緊急の治療が必要となる

・プテロイルグルタミン酸（PteGlu）は，葉酸の一般的な医薬品形態である

・細胞内代謝における特定の役割：ホモシステインのメチオニンへの変換，セリンのグリシンへの変換，チミジル酸塩の合成 ，ヒスチジン代謝，プリンの合成，ギ酸塩の利用または生成

・神経管欠損症の予防のためには，食品またはサプリメントでの葉酸の少なくとも400μgの1日の摂取量を妊娠1ヶ月前から開始し，少なくとも最初の3ヶ月間は継続することが推奨されている

・葉酸欠乏症は，葉酸の吸収を妨げる小腸の疾患の一般的な合併症である

・葉酸欠乏に起因する貧血は，ビタミンB12欠乏に起因するものと区別できない

・葉酸の治療的利用は，ビタミンの欠乏の予防と治療に限定される

参考：

造血系の基礎→

ノート

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