Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#67 "Pathway-Targeted Therapies: Monoclonal Antibodies, Protein Kinase Inhibitors, and Various Small Molecules"

Chapter67 "Pathway-Targeted Therapies: Monoclonal Antibodies, Protein Kinase Inhibitors, and Various Small Molecules"についてのまとめ。

何が書いてあるか

I. GROWTH FACTORS AND RECEPTORS IN CANCER CELLS

・EGFRは，膜貫通型受容体チロシンキナーゼのErbBファミリーに属し，上皮細胞の増殖・分化に必須である

・EGFRファミリーメンバーの細胞外ドメインへのリガンド結合は，受容体の二量体化を引き起こし，細胞内ドメインのタンパク質チロシンキナーゼ活性を刺激し，その結果，受容体モノマーのC末端尾部に位置するいくつかのTyr残基の自己リン酸化をもたらす，これらのホスホチロシンは，様々なアダプタータンパク質に相互作用部位を提供し，その結果，MAPK，PI3K/AktおよびSTAT経路を含むシグナル伝達経路の刺激をもたらす

・固形腫瘍の治療においては，EGFR経路を標的とする2つの異なるクラスの薬剤が重要である：プロテインTyrキナーゼ阻害剤，細胞外リガンド結合阻害剤

・EGFR TKIs：エルロチニブ，ゲフィチニブ，アファチニブ，オシメルチニブ

・モノクローナル抗体：セツキシマブ，パニツムマブ，ネシツムマブ

・エルロチニブは，EGFRチロシンキナーゼの可逆的な阻害剤であり，キナーゼ活性部位でのATP結合を競合的に阻害する，白金製剤による治療が奏効しなかった進行性または転移性のNSCLC患者の治療に承認されている

・ゲフィチニブは，キナーゼ活性に対して20～60nMのIC50でATP結合の競合的阻害によりEGFRチロシンキナーゼを阻害する，EGFR変異を有する転移性NSCLC患者の治療に承認されている

・アファチニブは，第二世代の経口生物学的に利用可能なEGFR (HER1) および HER2 受容体キナーゼの不可逆的な阻害剤であり，EGFR 変異を持つ転移性 NSCLC 患者の第一選択治療として承認されている

・オシメルチニブは，10 nMのIC50値を有するT790M変異型EGFRの第三世代の経口生物学的に利用可能な非可逆的な阻害剤である，以前のEGFR TKI治療後に進行しEGFR T790M変異が陽性の転移性NSCLCに対して承認されている

・セツキシマブは，組換えキメラヒト/マウスIgG1抗体であり，EGFRの細胞外ドメインIIIに結合する

・パニツムマブは，EGFRの細胞外ドメインIIIに結合し，リガンド依存性シグナル伝達を阻害する組換えヒト化IgG2κ抗体である

・ネシツムマブは，EGFRの細胞外ドメインに結合する組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である

・ヒト上皮成長因子受容体 2（Neu または ErbB2）は，EGFR（HER1），HER3，HER4を含む HER ファミリーの一員である

・トラスツズマブは，HER2の細胞外ドメインIVに結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体である，HER2過剰発現乳がんおよび胃がんに承認されている

・ペルツズマブは，トラスツズマブが標的とするドメインIVとは異なるHER2の細胞外受容体二量化ドメインIIに対するヒト化モノクローナル抗体である

・ラパチニブは，経口で生物学的に利用可能なEGFR と HER2 チロシンキナーゼの低分子阻害剤である

・ネラチニブは，経口で生物学的に利用可能な非可逆的なHER2およびEGFRタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である

・血小板由来成長因子受容体（PDGFR）によるシグナル伝達は，幹細胞増殖を含む間葉系生物学において重要な役割を果たしており，異常ながん細胞シグナル伝達，腫瘍微小環境の調節，血管新生と転移の促進を通じた発がんに関与している

・オララツマブは，PDGFRαに結合し，リガンドを介した受容体の活性化を阻害するヒトIgG1モノクローナル抗体である

・ヘッジホッグ経路は，発生中の重要な調節因子であるヘッジホッグシグナル伝達タンパク質の異なる勾配を介して，異なる種の組織における胚性細胞分化を制御する

・ビスモデギブ，ソニデギブは，成人のBCC患者の治療薬として承認されているファーストインクラスのヘッジホッグシグナル伝達経路阻害薬である

II. INTRACELLULAR PROTEIN KINASES IN CANCER CELLS

・BRAFはセリン/スレオニンプロテインキナーゼのRAF/milファミリーに属し，MAPK（またはERK）を介したシグナル伝達の調節に役割を果たしている

・メラノーマでは，MAPKシグナル伝達は膜受容体の変化またはRASやBRAFの変異によって構成的に活性化され，BRAFの変異はRASの活性化とは無関係にキナーゼ経路の構成的活性化をもたらす

・ベムラフェニブは，変異型BRAF（V600E）の経口生物学的に利用可能な阻害剤で，活性化BRAF(V600E/K)変異を有する転移性黒色腫の治療薬としてFDAの承認を取得している

・ダブラフェニブは，経口で生物学的に利用可能な低分子のBRAFキナーゼ変異型阻害剤で，2013年にBRAF V600E変異陽性の進行メラノーマ患者の単剤治療薬としてFDAの承認を取得した

・MKK または MEK は，RAF の下流で作用するセリン-スレオニンキナーゼである，これらのキナーゼは，がんで頻繁に活性化され，細胞の生存，分化および増殖を制御する RAS-RAFMEK-ERK経路を阻害するための追加の標的を提供する

・トラメチニブは，MEK1/2キナーゼへのATP結合のアロステリック阻害剤であり，変異型BRAF V600E/Kメラノーマ患者の単剤療法として承認されている

・コビメチニブは，経口で生物学的に利用可能な可逆的なMEK1/2プロテインキナーゼ活性阻害剤で，ベムラフェニブの併用療法はBRAF V600E/K変異を有する切除不能または転移性メラノーマ患者の治療薬としてFDAに承認されている

・ヤヌス関連キナーゼ（Jaks）は，造血および免疫機能におけるサイトカインおよび成長因子のシグナル伝達を媒介する，細胞内Jakシグナル伝達はSTATをサイトカイン膜受容体にリクルートする

・ルキソリチニブは，Jak1とJak2のプロテインキナーゼ活性を阻害し，Jak3よりもJak1/2に対して100倍以上の選択性を示す，経口で生物学的に利用可能なATPのアナログである

・サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は，細胞周期の進行中に細胞内シグナル伝達を調節する20種類以上のセリン/スレオニンプロテインキナーゼのファミリーで，細胞増殖に重要な役割を果たしていることから阻害剤開発の主要なターゲットとなっている

・サイクリンDとCDK4/6の相互作用は，Rb腫瘍抑制タンパク質のリン酸化を増強し，Rbを不活性化し，S期への移行を制御する因子の転写を可能にする

・パルボシクリブは，経口で生物学的に利用可能な低分子のCDK4およびCDK6の阻害剤であり，ER陽性およびHER2陰性の進行・転移性乳がんの治療薬としてFDAから承認されている

・パルボシクリブはCYP3Aの基質であり，CYP3A4の阻害剤でもあるため，併用する場合には治療指標の狭い薬剤を併用する場合には特に注意して投与量を減らす必要がある

・アベマシクリブとリボシクリブは，パルボシクリブと同様の阻害プロファイルを有するCDK4/6阻害剤で，これらの阻害剤は現在，乳がんをはじめとする様々ながんを対象に臨床試験が行われている

・ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）タンパク質の tyr kinase は，B 細胞の機能に重要な役割を果たしている

・イブルチニブは，経口で生物学的に利用可能な低分子の阻害剤であり，ATP結合ドメイン近傍のcys481に共有結合することによりBTKを不活化する

・アカラブルチニブは，第二世代の経口生物学的に利用可能な非可逆的BTK阻害剤であり，BTKと他のキナーゼ（EGFR，ITKなど）に対する選択性がイブルチニブよりも高いことを示している

・フィラデルフィア染色体転座t(9;22)は，ABLとBCRの発現を導き，この融合により，構成的に活性なタンパク質キナーゼであるBCR-ABLが生成され，その結果，連続的で制御不能な細胞分裂が生じる

・イマチニブ，ダサチニブ，ニロチニブ：BCR-ABLキナーゼ阻害剤，慢性期の CML 患者の 90% 以上に臨床的・分子的寛解を誘導する

・ボスチニブは，別の第二世代の経口生物学的に利用可能なBCR-ABLキナーゼ阻害剤である

・ポナチニブは，第三世代のBCR-ABLキナーゼ阻害薬である，耐性CMLおよびPh+ ALLに承認されている

・未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）は，細胞外ドメインと細胞内タンパク質Tyrキナーゼドメインを持つ膜モノスパンで，ヒト癌におけるこのタンパク質キナーゼの重要性は，ALK遺伝子が癌化ドライバーとなる融合遺伝子を形成する能力にある

・クリゾチニブは，HGFR/cMET，ALK，ROS1を含む受容体チロシンキナーゼの経口生物学的阻害剤である，ALKまたはROS1遺伝子再配列を有する局所進行性または転移性NSCLC患者の治療薬として承認されている

・アレクチニブは，経口で生物学的に利用可能なALKキナーゼ活性阻害剤である，ALK融合遺伝子（ALK+）を有する進行・再発NSCLCの治療薬として承認されている

・セリチニブは，クリゾチニブに反応しないALK+転移性NSCLCの治療薬として承認されている経口生物学的に利用可能なALK阻害剤である

・PI3Kの活性化と，プロテインキナーゼB(Akt)とメカニクス的またはmTOR経路を介したシグナル伝達イベントの結果としての活性化は，細胞の成長と生存および細胞代謝の調節において重要である

・PI3Kδアイソフォームは，多くのB細胞悪性腫瘍で構成的に活性化されており，この経路を阻害することでこれらのがん細胞のアポトーシスを促進することができる：イデラリシブは，経口で生物学的に利用可能なPI3Kδアイソフォームの阻害剤である

・ラパマイシンは，mTORと呼ばれる哺乳類細胞のセリン/スレオニンプロテインキナーゼを阻害する：テムシロリムスとエベロリムスは，進行腎がん患者さんの治療薬として承認されている

・カボザンチニブは，いくつかのチロシンキナーゼの低分子阻害剤であり，これまでに血管新生療法を受けたことのある進行性RCC患者の治療に適応がある

・バンデタニブは，VEGFR，EGFR/HERファミリー，RET，BRK，TIE2およびEPH受容体とSRCキナーゼファミリーのメンバーの低分子マルチキナーゼ阻害剤である

・ミドスタウリンは，AMLのドライバーである変異型FLT3に対して活性を有する低分子マルチキナーゼ阻害剤である

III. TUMOR ANGIOGENESIS

・血管内皮増殖因子は，細胞内チロシンキナーゼドメインを有する高度に相同性の高い受容体群であるVEGFRファミリーのメンバーと結合することにより，内皮細胞の増殖および血管透過性を開始する；これらの受容体には，VEGFR1（FLT1），VEGFR2（KDR）およびVEGFR3（FLT4）が含まれる

・ベバシズマブは，VEGFに結合するヒト化モノクローナルIgG1抗体であり，ヒトIgG1にマウス抗体の抗原認識ドメインを挿入したもので，血管内皮細胞表面のVEGF受容体との相互作用を阻害し，血管透過性や血管新生を亢進させる受容体シグナルを阻害する

・ラムシルマブは，VEGFR2に結合するヒトIgG1モノクローナル抗体で，VEGFRリガンドの結合を阻害し，内皮細胞におけるリガンド誘導活性を阻害する

・アフリベルセプトは，ヒトVEGFR1/2の細胞外VEGF結合ドメインをヒトIgG1のFc部分に融合させた組換え融合タンパク質で，VEGFRリガンドのトラップとして作用する，オキサリプラチンを含むレジメンに抵抗性または進行したmCRC患者にFOLFIRIとの併用で適応となる

・スニチニブは，低分子の経口生物学的に利用可能なVEGFR2を含む複数のキナーゼの阻害剤である，転移性腎細胞がんに活性がある

・ソラフェニブはスニチニブと同様，マルチプルプロテインキナーゼの経口生物学的に利用可能な阻害剤で，肝細胞がん患者の治療薬として承認されている

・パゾパニブは，VEGFR-1などのキナーゼ阻害剤であり，病的血管新生やがんの進行に関与するキナーゼを阻害する，化学療法後の進行性腎細胞がんおよび進行性STS患者の治療薬として承認されている

・アクシチニブは，病的血管新生，腫瘍増殖，がんの進行に関与するVEGFR-1，-2，-3のキナーゼ阻害剤で，1回の全身療法が奏効しなかった進行性RCC患者の治療に承認されている

・レンバチニブは，VEGFR-1など病理学的な血管新生やがんの進行に関与するキナーゼのプロテインキナーゼ活性を阻害する

・レゴラフェニブは，RET，VEGFR1-3などののプロテインキナーゼ活性を臨床的に達成可能な濃度で阻害する

IV. TARGETING THE IMMUNE SYSTEM

・細胞障害性T細胞の免疫チェックポイントをブロックすることにより，T細胞が認識した抗原を発現する癌細胞を根絶することが可能になる

・抗原を介したT細胞の活性化は，APCの表面にあるMHCタンパク質上に提示された抗原にTCRが関与することで開始され，さらに，細胞増殖，遊走，サイトカインの産生を含む効果的なT細胞活性化にはT細胞上でのCD28コスティマイモレキュラー分子の関与が必要である

・CTLA-4は，T細胞の抗原プライミング時にアップレギュレートされ，APC上のB7と結合してT細胞応答を減衰させ，慢性的な自己免疫依存性炎症のリスクを低下させる

・イピリムマブは，CTLA-4に結合する完全ヒト型IgG1モノクローナル抗体であり，CTLA-4とAPC上のB7リガンドとの相互作用を阻害しT細胞の活性化を増強する，末期メラノーマの治療薬として承認されている

・PD-L1またはPD-L2によるT細胞におけるPD-1チェックポイント経路の活性化は，負の調節性免疫応答を誘発しT細胞を不活性化する

・ニボルマブは，PD-1とそのリガンドとの相互作用を阻害する完全ヒト型モノクローナルIgG4抗体である

・ペムブロリズマブは，PD-1とそのリガンド間の相互作用を阻害するヒト化モノクローナルIgG4-κアイソタイプ抗体である

・PD-L1リガンドは，APC，T細胞，B細胞および癌細胞を含む非造血細胞で発現している

・アテゾリズマブは，PD-L1とPD-1およびB7-H1との相互作用を阻害する完全ヒトIgG1モノクローナル抗体である

・抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体は，T細胞活性化時に異なる免疫チェックポイントを標的としているため，前臨床試験では，CTLA-4とPD-1を同時に標的とすることで，単剤での効果と比較して治療効果が有意に向上することが示されている

・サイトカインとして分類される70ほどのタンパク質と糖タンパク質のうち，IFNとIL-2だけが日常臨床で使用されており，多くの場合，癌に対する作用がある

・IL2は，活性化したT細胞の増殖を刺激し，NK細胞や単球からサイトカインを分泌する

・IL-2/IL-2Rシグナル伝達は，IL-2Rα，Jak1，Jak3と相互作用する阻害剤によって治療的に減少させることができる

・アルデスロイキンは，ネイティブヒトIL-2の生物学的活性を有しており，転移性腎細胞がんおよび転移性メラノーマに対する使用が承認されている

・がん抗原に対するワクチン接種は，2010年にFDAによって承認された2つのアプローチ（sipuleucel-T）と2015年に承認された2つのアプローチ（T-VEC）を除いて，ほとんど有効性が示されていない

・CARはモノクローナル抗体の抗原結合ドメインを含み，標的とする腫瘍抗原の認識とT細胞の活性化を可能にする細胞内ドメインを結合させている

V. OTHER TARGETS

・ヒトの癌では，DNA損傷修復遺伝子が頻繁に不活性化されている：PARP1はそのような遺伝子の一つの産物で，PARP1はNAD+から標的タンパク質にADP-リボースを転移させる核タンパク質であり，PARP1による核タンパク質のこのポリ（ADP-リボシル）アチオン（またはPARylation）はDNA損傷応答において重要な役割を果たしている

・オラパリブは，経口で生物学的に利用可能なPARP酵素阻害剤である，3種類以上の化学療法の前治療歴のある生殖細胞型BRCA変異進行卵巣がん患者を対象とした単剤療法としてEMAおよびFDAの承認を取得している

・ルカパリブは，PARP1を阻害するベンズイミダゾール誘導体で，少なくとも2種類の化学療法を受けたことのある劇症型BRCA遺伝子変異を有する進行性卵巣がんの治療薬としてFDAの承認を受けている

・BCL2タンパク質ファミリーは，ミトコンドリア外膜の透過性を制御し，プログラムされた細胞死（アポトーシス）を制御する20以上のタンパク質で構成されている

・このファミリーに含まれるタンパク質は，BCL2相同性ドメイン（BH1～4）の含有量に応じて，プロアポトーシスまたは抗アポトーシスのいずれかになる

・ベネトクラクスは，ファーストインクラスの経口生物学的に利用可能な低分子のBCL2阻害剤で，BIM，BID，BADなどのプロアポトーシスのBH3のみのファミリーメンバーとのBCL2相互作用を阻害するBH3模倣薬として設計されている

・サリドマイドはもともと，妊娠に伴うつわりの治療に使用されていたが，催奇形性と四肢発育異常（四肢の発育不全）のために市場から撤退した，その後，結節性紅斑の治療薬として臨床に復帰した

・サリドマイドとレナリドマイドの両方とも，新たに診断された患者や重度の前治療を受けた再発・難治性MM患者に対して強力な抗腫瘍活性を有している

・サリドマイドは，生理的なpHでは，細胞透過性があり，急速に相互変換する非極性のS(-)異性体とR(+)異性体のラセミ体として存在する；Rエナンチオマーは催奇形性および生物学的活性と関連しており，Sはサリドマイドの鎮静特性を占めている

・レナリドミドは，免疫調節作用を有するサリドマイド誘導体のリード化合物を構成している，E3ユビキチンリガーゼCRL4CRBNによる標的タンパク質のユビキチン化および分解を誘導する

・サリドマイド系薬剤であるポマリドミドは，レナリドマイドを含む少なくとも2種類の前治療を受けているMM患者の治療に適応がある

・ボルテゾミブは，プロテアソームを介在するタンパク質分解を阻害する第一世代の阻害剤であり，MM治療の中心的な役割を担っている，26Sプロテアソームの20Sコアのβ5サブユニットに結合し，そのキモトリプシン様活性を可逆的に阻害することで，複数の細胞内シグナル伝達カスケードを破壊しアポトーシスにつながる

・カルフィルゾミブは，テトラペプチド型エポキシケトンをベースとした第二世代の選択的プロテアソーム阻害剤である

・イキサゾミブは，20Sプロテアソーム複合体のサブユニットβタイプ5（PSMB5）と相互作用する経口生物学的に利用可能な第二世代のペプチドアナログプロテアソーム阻害剤である

・オマセタキシンは，タンパク質合成の初期伸長ステップを阻害することにより、タンパク質の翻訳を阻害しそれにより短命タンパク質の細胞を枯渇させる

・CD20は，プロB細胞期から終末期の形質細胞への分化に至るまで，すべてのB細胞の表面に発現する細胞表面抗原であり，B細胞新生物の約90％に発現しています

・リツキシマブは，CD20 B細胞表面抗原を標的としたキメラマウス/ヒトIgG1モノクローナル抗体で，再発性低悪性度リンパ腫の単剤治療薬として承認されている

・オファツムマブは，リツキシマブが標的とする部位とは異なる，CD20 の大および小細胞外ループ上の部位で CD20 に結合する第二のモノクローナル抗体である

・オビヌツズマブは，B細胞表面に発現するCD20抗原を認識するヒト化モノクローナルIgG1抗体である

・アレムツズマブは，CD52 抗原に結合するヒト化 IgG-κ モノクローナル抗体で，B細胞性CLLの単剤治療薬として承認されている

・ジヌツキシマブは，神経芽腫細胞や中枢神経系，末梢神経系を含む神経表皮由来の正常細胞に発現する糖脂質GD2を標的としたモノクローナル抗体である

・ダラツムマブは，CD38に結合するヒトIgG1モノクローナル抗体であり，CDCやADCCを介して免疫介在性の腫瘍細胞溶解を誘導することでCD38を発現する腫瘍細胞の増殖を抑制する

・エロツズマブは，SLAMF7（CD319）を標的とするヒト化モノクローナルIgG1抗体である

・ブリナツモマブは，B細胞とT細胞の表面にある部位を認識するバイスペシフィック抗体である

・ゲムツズマブ・オゾガマイシンは，強力な抗腫瘍抗生物質であるカリシェマイシンの半合成誘導体に共有結合したCD33に対するヒト化モノクローナル抗体である

・ブレンツキシマブ・ベドチンは，微小管破壊物質MMAEと結合した抗CD30 IgG1モノクローナル抗体である

・アド-トラスツズマブ・エムタンシンは，トラスツズマブのHER2標的性と抗微小管剤DM1（メイタンシン由来）を組み合わせた薬剤で，HER2+乳がん治療においてHER2+細胞への優先的な細胞内送達を可能にする

・デニレキン ジフトキシトックスは，IL-2とジフテリア毒素の触媒活性フラグメントの遺伝子組換えから作られた免疫毒素である

・131ヨウ素（131I）は，入手が容易で，比較的安価であり，モノクローナル抗体に容易に結合できるため好ましい放射性同位体である

・β-エミッタ90Y（イットリウム）は，その高いエネルギーと長い経路長に基づいて。131Iに代わるものとして浮上してきた，より大きな直径の腫瘍に対してより効果的である可能性がある

・現在入手可能な放射性免疫複合体は，131I（トシツモマブ）または90Y（イブリツモマブ）と結合したCD20に対するマウスモノクローナル抗体で構成されている

・プレリキサホルは，CXCR4ケモカイン受容体の低分子阻害剤であり，G-CSFとの併用により，非ホジキンリンパ腫およびMM患者の末梢血への造血幹細胞の回収およびその後の自己移植に使用されている

・ヒストン脱アセチル化酵素は，ヒストンのアセチル化リジンアミノ酸からアセチル基を除去する触媒作用を持つ酵素の一種であり，それによって細胞内遺伝子の転写活性化を変化させる，このように，HDAC阻害剤は広範なエピジェネティック効果をもたらす

・パノビノスタットは，経口で生物学的に利用可能な非選択的なpan-HDAC阻害剤で，阻害活性は複数の経路を介して悪性細胞のアポトーシスを誘導する

・ロミデプシンは，皮膚・末梢性T細胞リンパ腫の治療に用いられるHDAC阻害剤である

・ボリノスタットは，低分子の経口生物学的に利用可能な HDAC 阻害剤である

ノート

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