Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#26 Renin and Angiotensin

Chapter26 "Renin and Angiotensin"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・レニン-アンジオテンシン系 （RAS）は高血圧，うっ血性心不全，心筋梗塞，糖尿病性腎症などの病態生理に関与している

・AngIIは2つのタンパク質分解ステップでアンジオテンシノーゲンから誘導される：1.腎臓のJG細胞から循環に放出される酵素レニンによりアンジオテンシノーゲンのアミノ末端からデカペプチドAngIを切断する，2.血管内皮細胞の内膜に位置するACEがAngIのカルボキシ末端ジペプチドを除去してオクタペプチドAngIIを生成する

・レニンはJG装置内の顆粒細胞から分泌され以下の経路で制御される：1.傍糸球体装置経路，2.胸膜内圧受容体経路 ，3.β1アドレナリン受容体経路 

・傍糸球体装置はJG細胞に隣接しており，NaCl再吸収の変化によりレニン放出を修飾する化学シグナルの近くのJG細胞への伝達をもたらす

・アデノシン，ATPおよびPGは，傍糸球体装置経路を変調する

・糸球体前血管の血圧または腎灌流圧の変化はレニン放出を調節する

・JG細胞上のβ1受容体の活性化は，サイクリックAMPを増加させレニン分泌を増強する

・レニン分泌に影響を与える薬：ループ利尿薬，NSAIDs，ACE阻害薬，ARB，レニン阻害薬，β1アドレナリン受容体拮抗薬

・レニンの基質は，豊富な球状糖タンパク質であるアンジオテンシノーゲンである

・治療的介入は，ACE/AngII/AT1受容体軸を阻害し，ACE2/Ang(1-7)/Mas受容体軸を増強することを目的としている

・アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は，標準的なACE阻害剤によって阻害されない

・ACE2はアペリンペプチドを代謝し，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS）の受容体として機能し，アミノ酸トランスポーターと相互作用して調節することが報告されている

・アンジオテンシンIIは，AT1およびAT2と指定された特定のGPCRに結合する

・AT1受容体は，Gq，G12/13，およびGiを含むいくつかのヘテロ三量体Gタンパク質にカップリングする

・AT2受容体の活性化は，抗増殖作用，抗炎症作用，血管拡張作用，ナトリウム利尿作用および降圧作用を有することによりAT1受容体の作用の多くを打ち消す

・Ang(1-7)の降圧効果は，AT2受容体やMas受容体への結合を介して媒介される：血管新生作用，抗増殖作用および抗血栓作用，心筋虚血および心不全における腎保護作用および心保護作用を有する

・AngIIIはAT1とAT2の両方の受容体に結合し，質的にはAngIIと同様の効果をもたらす

・AngIVは，アミノペプチダーゼNの触媒作用によりAngIIIから生成され，AngIVの中枢および末梢作用はIRAP（インスリン調節アミノペプチダーゼ）として同定された特異的なAT4受容体を介して媒介される

・新しい生物学的に活性なアンジオテンシンペプチドおよびその受容体が同定されている

・局所（組織）RASは，組織ベースのAngII産生系であり，肥大，腎症，炎症，リモデリング，アポトーシスに役割を果たしている

・(Pro)レニン/PRR結合は，組織-RAS活性を増強し，AngII産生とは独立した細胞内シグナル伝達イベントを誘導する

・糖尿病患者では，（プロ）レニンの循環血漿中濃度が100倍に上昇し，腎症，腎線維症，網膜症のリスクの増加と関連している

・AngIIは総末梢抵抗（TPR）を増加させ，腎機能と心血管系の構造を変化させる

・AngIIに対するこのような迅速な加圧反応は，TPRの迅速な上昇によるもので，急性低血圧の課題（例：出血や血管拡張）に直面しても動脈血圧を維持するのに役立つ反応である

・AngIIは遅い加圧反応を引き起こし，長期的に動脈血圧を安定化させるのに役立つ

・AngⅡは，血管に対する直接的（血管平滑筋細胞上に位置するAT1受容体を活性化による毛細血管の収縮）および間接的（神経末端へのNEの再取り込みを阻害し，モデル系におけるNEに対する血管応答を増強することにより交感神経末端からのNE放出を増大させる）な影響を介して末梢抵抗を増加させる

・AngⅡは，クロマフィン細胞の脱分極に伴うCa2+の進入を促進することで副腎髄質からのカテコールアミンの放出を刺激する

・腎臓に対するAngIIの全体的な効果は，腎圧-自然排泄曲線を右にシフトさせることである

・アンジオテンシンIIは副腎皮質の糸球体帯を刺激してアルドステロンの合成と分泌を増加させ，他の刺激への反応を増強する

・アンジオテンシンIIによる糸球体前微小血管の血管収縮は，AT1とアデノシンA1受容体によって活性化されたシグナル伝達系により内因性アデノシンによって増強される

・RASの遮断は，両側性腎動脈狭窄症の患者や片側性腎狭窄症の患者では急性腎不全を引き起こす可能性がある

・心血管構造に対するAngIIの直接的な細胞効果に加えて，心臓の前負荷（Na+保持による体積膨張）と後負荷（動脈血圧の上昇）の変化は心臓の肥大とリモデリングに寄与している

・RASの阻害剤のはすべて，AngIIの作用を低下させ血圧を低下させるが，それぞれがRASの個々の構成要素に異なる効果を持つ

・ACE阻害薬は，AngIからAngIIへの変換を阻害することで，AngIIの産生が抑えられで血圧を低下させ，自然排泄を促進する

・ACE阻害剤は化学構造により大きく3つのグループに分類される：1. カプトプリルに構造的に関連するスルフィドリル含有ACE阻害薬，2. エナラプリルに構造的に関連するジカルボキシル含有ACE阻害薬，3.フォシノプリルに構造的に関連するリン含有ACE阻害薬

・ACE阻害薬は主に腎臓で排泄されるため，腎機能障害のある患者ではこれらの薬剤の投与量を減らすべきである

・カプトプリル，エナラプリル，エナラプリラート，リシノプリル，ベナゼプリル，ホシノプリル，トランドラプリル，キナプリル，ラミプリル，モエキシプリル，ペリンドプリル：ACE阻害薬

・ACE阻害薬の治療効果：高血圧症，左室収縮機能障害，急性心筋梗塞，心血管イベントのリスクが高い患者，糖尿病，腎不全，強皮症腎障害

・ACE阻害薬の副作用：低血圧，咳嗽，高カリウム血症，急性腎不全，血管性浮腫，皮膚発疹，胎児病理の可能性

・アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）はAT1受容体に高い親和性で結合する

・カンデサルタン シレキセチル，エプロサルタン，イルベサルタン，ロサルタン，オルメサルタン メドキソミル ，テルミサルタン，バルサルタン，アジルサルタン メドキソミル：ARB

・エントレストとして販売されているサクビトリルとバルサルタンの組み合わせは，バルサルタンのAT1受容体拮抗部位とサクビトリルのネプリリシン阻害部位を組み合わせたファーストインクラスの医薬品である

・エントレストは，駆出率が低下した心不全の治療薬として承認されている

・ARBはすべて高血圧症の治療薬として承認されており，2型糖尿病の腎保護作用がある

・ARBは，腎疾患を有する患者またはK+サプリメントまたはK+を温存する利尿薬を服用している患者において高カリウム血症を引き起こす可能性がある

・ACE阻害薬と同様に，ARBは催奇形性の可能性があり妊娠中は禁忌である

・直接レニン阻害剤 （DRI）に，アリスキレンがある

ノート

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