Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#63 "Treatment of Viral Hepatitis (HBV/HCV)"

Chapter63 "Treatment of Viral Hepatitis (HBV/HCV)"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・A型およびE型肝炎は，糞便-経口経路を介して感染する，通常は自己寛解性だが感染した人のごく一部（1～2％）は劇症肝炎を発症する

・HBV，HCVおよびD型肝炎ウイルスは非経口的に感染する

・B型およびC型肝炎は，急性感染の症状が出る場合と出ない場合があるが，両方とも慢性感染に進行することがあり，B型またはC型肝炎の慢性感染者は，肝硬変，肝不全，肝細胞がんのリスクがある

・HBVとHCVの2つの顕著な違い

ーHBVはワクチンで予防できる病気であるのに対し，HCVを予防するためのワクチンはない

ーHCVは効果的な治療法で治すことができるのに対し，現在のHBVの治療法は完全に治すことができない

・B型およびC型肝炎の治療には多くの薬剤が利用可能であり，実際，HCVのRdRp（NS5B），NS5A複製複合体およびNS3プロテアーゼは，過去10年間で薬剤開発のための実りあるターゲットとなってきた

・肝疾患の病期および重症度を評価することは，慢性ウイルス性肝炎患者を治療する上で重要な側面である

・代償性肝硬変患者における肝移植の緊急性は，MELDスコアを用いて決定される

・B型肝炎ウイルスは，長さ約3200kbの小型のエンベロープ型の部分的な二本鎖DNAウイルスである

・現在のHBV療法では完全治癒を達成することはできず，機能的治癒を達成する患者はごく一部（～10％）にすぎない（機能的治癒とは，HBsAgから抗HBsへの血清転換を伴う検出不能なHBV DNAと定義される）

・pegIFN-αまたはヌクレオシド/チド類似体のいずれかによる治療目標は，HBV DNA複製を抑制し，HBeAgから抗HBeへの血清転換を促進することであり，これにより肝疾患の進行を遅らせ，肝細胞がんを含む合併症のリスクを低減し，生存期間を延長することである

・インターフェロンは，抗ウイルス作用，免疫調節作用，抗増殖作用を持つ強力なサイトカインである，中でもPegIFN-αはHBV治療の第一選択薬である

・エンテカビルはグアニンアナログで，三リン酸塩は内因性デオキシグアノシン三リン酸塩と競合し，HBVポリメラーゼ（逆転写酵素）の3つの活性すべてを阻害する，HIV/HBV感染者においては完全に抑制された抗レトロウイルス療法との併用のみに使用すべきである

・非環状ヌクレオシドホスホン酸塩であるテノホビルは，2つの異なるプロドラッグ製剤（TDFおよびTAF）で入手可能である

・アデホビルジピボキシルは，アデノシン一リン酸の非環状ホスホン酸ヌクレオチドアナログであるアデフォビルのジエステルプロドラッグであり，細胞酵素によってジリン酸に変換され，このジリン酸はdATPに関してウイルスDNAポリメラーゼおよび逆転写酵素の競合阻害剤として作用する

・2′,3′-ジデオキシ-3′-チアシチジンの(-)-エナンチオマーであるラミブジンは，HIV逆転写酵素およびHBV DNAポリメラーゼを阻害するヌクレオシドアナログである

・テルビブジンは合成チミジンヌクレオシドアナログであり，HBV DNAポリメラーゼに対して活性を有する

・C 型肝炎ウイルスは，6種類の HCV 遺伝子型が同定されている，被験者内および被験者間で顕著な遺伝的不均一性を示しており，これが普遍的な治療法および普遍的な予防ワクチンの開発の大きな障害となっている

・HCVゲノムは，約9600ヌクレオチドの長さのポジティブセンス一本鎖RNAで構成されており，3つの構造タンパク質（コア，E1，E2）、イオンチャネルタンパク質p7および6つの非構造タンパク質（NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B）をコードしている

・利用可能なDAAは，HCVライフサイクルにおける3つの主要部位，すなわちNS3プロテアーゼ，NS5BポリメラーゼおよびNS5Aを標的とする

・ソフォスブビルは，ウリジンアナログに基づくプロドラッグで，細胞内で活性型（GS-461203）に代謝され，NS5BポリメラーゼによるHCV RNAへの取り込みのために三リン酸ウリジンと競合する

・リバビリンは，修飾塩基とD-リボース糖を有するプリンヌクレオシドアナログであり，i広範なRNAおよびDNAウイルスの複製を阻害する

・NS5A阻害薬であるレディパスビルは，NS5Bヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬であるソフォスブビル（LDV/SOF）との合剤の一部としてのみ入手可能である

・ダクラタスビルはNS5A阻害薬で，NS5AのN末端に結合し，ウイルスRNAの複製とウイルスの集合の両方を阻害する

・シメプレビルはHCV NS3プロテアーゼの阻害剤で，大環状構造を持つ非共有結合型ペプチド二量体である，CYP3Aによって代謝される

・ベルパタスビルはNS5A阻害剤で，ソフォスブビル（SOF/VEL）との合剤として販売されている

・オンビタスビルはNS5A阻害剤である

・ダサブビルは非ヌクレオシド系NS5Bポリメラーゼ阻害剤で，NS5Bポリメラーゼ活性部位の外側のパームI部位に非競合的に結合し，伸長複合体が形成される前にNS5Bのコンフォメーション変化を生じさせる

・パリタプレビルはNS3プロテアーゼ阻害剤である

・リトナビルはCYP3A阻害剤であり，パリタプレビルの曝露量を増やし，投与回数を減らすための薬物動態増強剤として使用される

・グラゾプレビルはNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤，エルバスビルはNS5A阻害剤で，これらの薬剤は単回合剤の合剤錠剤で入手可能である

ノート

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