閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）：tomoxetine-plus-oxybutynin (‘AtoOxy’)とアセタゾラミドの反応性

「睡眠時無呼吸症候群」において、無呼吸が起こると、身体は自動的に呼吸を再開するための反応を示します。この反応を「compensation（代償反応）」と呼びます。しかし、この反応は、睡眠の質を低下させ、日中の眠気や集中力の低下などの症状を引き起こすことがあります。また、「Loop gain（ループゲイン）」は、呼吸制御システムの負帰還回路の利得または感度を測定する方法であり、一定の呼吸駆動力の増加による多大換気量をもたらすことがあります。高ループゲインは低炭酸血症を誘発し、上気道の呼吸駆動力を抑制でき、それによってOSAの重症度を加重することがあります。

Sands, Scott A, Jinny Collet, Laura K Gell, Nicole Calianese, Lauren B Hess, Daniel Vena, Ali Azarbarzin, ほか. 「Combination pharmacological therapy targeting multiple mechanisms of sleep apnoea: a randomised controlled cross-over trial」. Thorax, 2024年1月29日, thorax-2023-220184. https://doi.org/10.1136/thorax-2023-220184 .

以下は、提供されたテキストの日本語訳です。 written with ChatGPT4

**理由**
アセタゾラミドとアトモキセチン＋オキシブチニン（「アトオキシ」）:atomoxetine-plus-oxybutynin (‘AtoOxy’)は、それぞれ換気制御の安定化と拡張筋の反応性の向上により、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）を改善することができます。各介入によって対象とされる異なる病理生理学的メカニズムを考慮し、アトオキシ＋アセタゾラミドがアトオキシ単独よりも効果的であるかどうかを検証しました。

**方法**
多施設ランダム化クロスオーバー試験において、中等度から重度のOSAを持つ19人の患者が、アトオキシ（80/5 mg）、アセタゾラミド（500 mg）、アトオキシ＋アセタゾラミドの組み合わせ、またはプラセボを就寝時に3夜間（初日は半量）服用し、各条件間に4日間の洗浄期間を設けました。アウトカムは、各治療期間の基準時と3夜目に評価されました。混合モデル分析により、アトオキシ＋アセタゾラミドとアトオキシ単独（主要アウトカム）の基準値からの無呼吸-低呼吸指数（AHI）の減少を比較しました。副次的アウトカムには、低酸素負荷と覚醒指数が含まれます。

**結果**
アトオキシはAHIを49（33, 62）%基準値（推定値（95% CI））対プラセボで低下させ、アセタゾラミドはAHIを+34（14, 50）%基準値対プラセボで低下させましたが、アトオキシ＋アセタゾラミドはアトオキシ単独に対して優れていませんでした（差：−2（−18, 11）%基準値、主要アウトカムp=0.8）。同様に、低酸素負荷はアトオキシ（+58（37, 71）%基準値）とアセタゾラミド（+37（5, 58）%基準値）で低下しましたが、組み合わせた場合にアトオキシに対して追加の利益はありませんでした（差：−13（−5, 39）%基準値）。覚醒指数も各介入でわずかに減少しました（11%基準値–16%基準値）。メカニズム分析により、アトオキシとアセタゾラミドの効果に関連する同様の特性（つまり、高い基準補償、低いループゲイン）が明らかになりました。

**結論**
アトオキシはAHIを半減させ、アセタゾラミドはAHIを3分の1減少させましたが、これらの主要な実験的介入の組み合わせは、アトオキシ単独よりも大きな効果を提供しませんでした。アセタゾラミドが効果をさらに高めることができなかったことは、生理学的メカニズムの重複を示唆しています。

**試験登録番号**
NCT03892772。

---

Polysomnographic Endotypes and Atomoxetine-plus-Oxybutynin Efficacy for Obstructive Sleep Apnea

2022;205:A2568 (atsjournals.org)

https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/ajrccm-conference.2022.205.1_MeetingAbstracts.A2568

理由。睡眠前にアトモキセチンとオキシブチニン（AtoOxy）の組み合わせを投与することが、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）の重症度を大幅に減少させることが示されています。しかし、最近の試験（ComboPlus、NCT03892772）では、治療への反応が異質でした。生理学的原理に基づき、治療効果は有利な病理生理学、すなわち上気道の崩壊性が軽度で、換気の不安定性（ループゲイン）が低く、覚醒閾値が高く、咽頭筋の補償能力が大きいことと関連していると仮定しました。方法。OSA患者19人が、ベースラインおよび3夜のAtoOxy療法（80/5 mg qhs、初夜には半量を投与）後に行われた多夜間睡眠研究を含む、ランダム化プラセボ対照クロスオーバー研究を完了しました。ベースライン研究の高度な分析により、エンドタイプ特性：ループゲイン、覚醒閾値、崩壊性、筋補償が提供されました。多変量線形回帰は、治療効果（無呼吸-低呼吸指数、AHI、AtoOxy対ベースラインの%減少）と4つの特性との関連を定量化し、ベースラインAHI（特性ごとの相互作用/二次項は後方除去により含まれる）で調整しました。主要分析は、特性がAHIを超えて効果の異質性を独自に説明するかどうかを決定し（尤度比検定）、その後の分析は個々の特性と効果との関連を記述しました。一つ抜き交差検証は、予測値の保守的な推定を提供しました。結果。多変量回帰において、AtoOxyの効果は4つの特性とベースラインAHI（P=0.00025対AHI単独；R2=0.75対0.05）によらず強く関連していました：4つの特性のそれぞれがモデルに有意に寄与しました（尤度比検定、Prange=0.010-0.00006）。仮説通り、AtoOxyの効果は崩壊性が低く、ループゲインが低く、覚醒閾値が高く、筋補償が良いことと関連していました（多変量モデルの2特性ビューについては図1Aを参照）。予測に関しては、モデルは反応者（ベースラインから50%以上の減少、N=10/19）と非反応者（N=9/19）を完全に分離しました。交差検証後も、予測値は有望でした：予測された反応者はベースラインからAHIを74[55,88]%（推定値[95%CI]）減少させ、予測された非反応者はAHIを31[0.7,54]%（P差=0.02）減少させました。反応のオッズ比は18.7[1.6,223]で、予測精度は79%（陽性予測値7/10、陰性予測値8/9）でした。混合モデル分析は、予測された反応者におけるAtoOxyのプラセボ対効果を確認しました（治療×サブグループ相互作用）。結論。多夜間睡眠研究のエンドタイプ特性はAtoOxyの効果と関連しています。具体的には、崩壊性が低く、ループゲインが低く、覚醒閾値が高く、筋補償が良いことが、ベースラインの病気の重症度に関係なく、AHIの大幅な減少と関連しています。私たちの結果は、AtoOxyの効果を高める生理学的要因についての新たな洞察を提供し、この治療に最も適した患者を特定する手段を提供するかもしれません。