ドナネマブ　TRAILBLAZER-ALZ 2　：76週時点の臨床的進行を有意に遅らせた

Makisey


  • 脳内アミロイドPETスキャンとP-tau217血液検査結果の早期の有意な変化は、治療の臨床的モニタリングの可能性を示唆

  • ドナネマブ治療は、すべての時点で参加者の脳内アミロイドプラークを有意に減少させ、76週でアミロイドクリアランスを達成した参加者は80％（低/中度のタウ人口）および76％（結合population）と好成績

  • 試験終了時（76週後）には、治療群の80%でアミロイドプラークが除去
    donanemabの治療は主要アウトカム（統合アルツハイマー病評価スケール）の進行を約4か月遅らせた
    低/中程度のタウ病理学を有する人々では低下の抑制がより顕著であり、APOE ε4ホモ接合体ではより顕著ではない
    donanemab群で認知および機能の低下の増加（悪化する臨床転帰）に一致するパーセント低下のポイント推定を示したのは、黒人（低/中程度のタウ群で-86% [95% CI、-388.19%から216.26%]）とヒスパニック（低/中程度のタウ群で-103% [95% CI、-852.26%から644.76%]）だけであり、人種差の効果に関して検討が必要

  • マイクロ出血は、donanemab群では26.8%、プラセボ群では12.5%で発生、さらにアミロイド関連画像所見と重大副事象疑惑について


Sims, John R, Jennifer A Zimmer, Cynthia D Evans, Ming Lu, Paul Ardayfio, JonDavid Sparks, Alette M Wessels, et al. “Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.” JAMA, July 17, 2023, 10.1001/jama.2023.13239 . .

Key Points

【疑問点】 脳アミロイドプラークを除去するようにデザインされたモノクローナル抗体であるドナネマブは、初期症状のアルツハイマー病において臨床的利益をもたらすか？所見 初期症状のアルツハイマー病とアミロイドおよびタウ病変を有する1736人の参加者を対象としたこの無作為化臨床試験において、76週時点のアルツハイマー病総合評価尺度スコア（範囲、0-144；スコアが低いほど障害が大きいことを示す）の最小二乗平均変化量は、ドナネマブ群で-6.02、プラセボ群で-9.27であった。 低・中タウ集団では、ドナネマブ群で-6.02、プラセボ群で-9.27であり、複合試験集団では、ドナネマブ群で-10.19、プラセボ群で-13.11であり、いずれも有意差であった。
【知見】 早期症候性アルツハイマー病でアミロイドおよびタウ病像を有する参加者において、ドナネマブ治療は76週時点の臨床的進行を有意に遅らせた。

Abstract

【目的】 脳アミロイドプラークを除去するためにデザインされた抗体であるdonanemabの有効性と有害事象を評価すること。
【デザイン、設定被験者】 多施設（8ヵ国、277医療研究センター/病院）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、18ヵ月第3相試験で、2020年6月から2021年11月（主要アウトカムの最終受診は2023年4月）に、陽電子放射断層撮影画像に基づくアミロイドと低/中または高タウ病変を有する初期症状のアルツハイマー病（軽度認知障害/軽度認知症）の参加者1736人を登録した。
【介入】 参加者は1：1の割合で無作為にドナネマブ群（n＝860）またはプラセボ群（n＝876）に割り付けられ、4週ごとに72週間静脈内投与された。
【主要アウトカムおよび評価項目】 主要アウトカムは、ベースラインから76週までの統合アルツハイマー病評価尺度（iADRS）スコアの変化であった（範囲、0～144；スコアが低いほど障害が大きいことを示す）。副次的アウトカムであるClinical Dementia Rating Scale（CDR-SB）スコア（範囲：0～18；スコアが高いほど障害が大きいことを示す）の箱の合計の変化を含め、24のゲートアウトカム（主要アウトカム、副次的アウトカム、探索的アウトカム）があった。統計学的検定では、低・中タウ集団のアウトカムの検定に0.04のαが割り当てられ、残りは集団の複合アウトカムに0.01が割り当てられた。
【結果】　無作為化された参加者1736例（平均年齢73.0歳、女性996例[57.4％]、低・中タウ病態1182例[68.1％]、高タウ病態552例[31.8％]）のうち、1320例（76％）が試験を完了した。
24の評価項目のうち、23項目が統計的に有意であった。

76週時点でのiADRSスコアの最小自乗平均(LSM)差は、低/中等tau populationにおいて、donanemab群　 −6.02 (95% CI, −7.01 to −5.03)、プラセボ群　 −9.27 (95% CI, −10.23 to −8.31) (差, 3.25 [95% CI, 1.88-4.62]; P < .001)
結合populationにおいてdonanemab群　 −10.2 (95% CI, −11.22 to −9.16)、プラセボ群　−13.1 (95% CI, −14.10 to −12.13)、プラセボ群 (difference, 2.92 [95% CI, 1.51-4.33]; P < .001)

76週時点でのCDR-SBスコアの最小自乗平均(LSM)差は、低/中等tau populationにおいて、donanemab群　1.20 (95% CI, 1.00-1.41) 、プラセボ群　1.88 (95% CI, 1.68-2.08) 、 (差, −0.67 [95% CI, −0.95 to −0.40]; P < .001)
結合populationにおいてdonanemab群　1.72 (95% CI, 1.53-1.91) 、プラセボ群　2.42 (95% CI, 2.24-2.60) (差, −0.7 [95% CI, −0.95 to −0.45]; P < .001)

アミロイドに関連した浮腫または胸水の画像異常は、ドナネマブ群で205人（24.0％；52人が有症状）、プラセボ群で18人（2.1％；試験中に有症状0人）に発生し、輸液関連反応はドナネマブ群で74人（8.7％）、プラセボ群で4人（0.5％）に発生した。
【結論と関連性】 早期に症状を呈し、アミロイドおよびタウ病像を有するアルツハイマー病患者において、ドナネマブは、低・中タウ病像および低・中タウ病像と高タウ病像を併せ持つ集団において、76週時点の臨床的進行を有意に抑制した。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04437511



β-アミロイドの脳内沈着は、アルツハイマー病の初期事象であり、タウタンパク質からなる神経原線維のもつれや、アミロイドカスケードと呼ばれる他の特徴的な脳の変化を引き起こす1,2。異常なβ-アミロイドは、2018年のNational Institute on Aging and the Alzheimer's Association Research Framework3によって定義されたアルツハイマー病の主要な病理学的特徴であり、アルツハイマー病研究や医薬品開発における主要なターゲットの1つである。

過去10年間、アルツハイマー病臨床試験におけるアミロイドカスケード仮説の検証において、かなりの進歩がみられた。しかし、最近、アデュカヌマブ、レカネマブ、ドナネマブが有望なアミロイドプラーククリアランスを示し、患者に利益をもたらす可能性が出てきた8-10。

ドナネマブは免疫グロブリンG1モノクローナル抗体であり、脳アミロイド斑にのみ存在するN末端切断型の不溶性βアミロイドに結合する。ドナネマブは、N末端切断型のβアミロイドに結合し、ミクログリアが介在する貪食作用によってプラークの除去を助ける。ドナネマブとプラセボを比較した第2相TRAILBLAZER-ALZ試験では、認知機能と日常機能を統合的に評価するiADRS（integrated Alzheimer Disease Rating Scale）によって測定された主要アウトカムが達成された。TRAILBLAZER-ALZの結果を確認し、さらに拡大するために、TRAILBLAZER-ALZ 2の結果を報告する。TRAILBLAZER-ALZ 2は、第2相試験で検討された低・中タウ病態の患者集団と、より進行した病態のために治療がより困難であると仮定される高タウ病態の患者集団を含む、より多くの参加者を対象にドナネマブの有効性と有害事象を評価した国際共同第3相無作為化臨床試験である。

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論文の要約を箇条書きにすると、以下のようになる：

  • ドナネマブは低・中タウ群と複合タウ群においてアルツハイマー病の進行を有意に遅らせた。

  • ドナネマブ治療はiADRSおよびCDR-SBスケールにおいて臨床的に意義のある効果をもたらした。

  • 低・中タウ群では38.6％の病勢進行リスク減少が認められた。

  • ドナネマブ投与群の47%は1年後のCDR-SBに変化がなかった（病勢進行なし）。

  • ドナネマブ投与群では、すべての評価時点において脳アミロイドプラークが有意に減少した。

  • 参加者の80％（低・中タウ集団）および76％（複合集団）が76週時点でアミロイドクリアランスを達成した。

  • 高タウ群の参加者のみを対象としたpost hoc評価では、18ヵ月間の試験期間中、プラセボ群に比べドナネマブ群では主要アウトカムおよびほとんどの副次的臨床アウトカムに差はみられなかった。

  • アミロイド関連画像異常は関連有害事象である。

  • 重篤で生命を脅かすアミロイド関連画像異常に関するリスクのさらなる評価が重要であろう。


以下は論文からの補足である：

  • 本研究は、1,587人の早期アルツハイマー病患者を対象に行われた。

  • ドナネマブは4週毎に76週間静脈内注射された。

  • ドナネマブ群で最も多かった有害事象は、アミロイド関連画像異常、注入関連反応、頭痛であった。

  • ドナネマブ群の3例の死亡はアミロイド関連の重篤な画像異常と関連していた。

  • 全体として、本研究の結果は、ドナネマブが早期アルツハイマー病に対する有望な治療法であることを示唆している。しかしながら、ドナネマブの長期的な安全性と有効性を理解するためにはさらなる研究が必要である。


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Discussion要約 written with ChatGPT3.5


第3相試験において、ドナネマブは、iADRSスコアに基づいて、低/中度のタウおよび結合タウの人口においてプラセボと比較してアルツハイマー病の進行を有意に遅らせました。また、CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADLの副次的な臨床転帰スコアでも有意な効果が見られました。
ドナネマブ治療は、低/中度のタウおよび結合ポピュレーションの両方において、統計モデルに関係なく、iADRSおよびCDR-SBスケールで臨床的に有意な利益（臨床的進行の20％以上の減速とみなされる）をもたらしました。臨床的な重要性の追加のサポートとして、CDR-Gスコアで病気の進行のリスクが38.6％減少し、18か月間の研究期間中に4.4〜7.5か月の時間が節約されました（低/中度のタウ人口）。さらに、ドナネマブを受けた参加者の約47％がCDR-SBに1年間変化がなかった（病気の進行がなかった）のに対し、プラセボを受けた参加者の約29％だけが同様の結果でした。
この試験では、基準の定義として、CDR-Gスケールの任意の増加変化（MCIから軽度アルツハイマー病になるか、軽度アルツハイマー病から中等度アルツハイマー病になること）またはアルツハイマー病とMCIを持つ人々に対してiADRSで-5、CDR-SBで1、アルツハイマー病と軽度認知障害を持つ人々に対してiADRSで-9、CDR-SBで2のポイントの変化が、基準からの連続した訪問で観察されたものを使用しました。試験の経過中に個々の参加者が臨床的に重要な進行の閾値に到達したかどうかを評価する分析では、ドナネマブはCDR-Gの意義のある変化のリスクと、iADRSおよびCDR-SBの結果における予め定義された非門脈解析において、有意に低いリスクを示しました。
これらの臨床的転帰は、低/中度のタウ参加者のうち、ドナネマブ治療を1年間完了した52％がアミロイドクリアランス基準を満たした時点で達成されました。限られた期間の投与は、ドナネマブがアミロイドプラークに特異的に結合することを反映した試験デザインの特徴であり、負担とコストを減らし、不必要な治療を回避するために実施されました。脳内アミロイドPETスキャンとP-tau217血液検査結果の早期の有意な変化は、治療の臨床的モニタリングの可能性を示唆しています。ドナネマブ治療は、すべての時点で参加者の脳内アミロイドプラークを有意に減少させ、76週でアミロイドクリアランスを達成した参加者は80％（低/中度のタウ人口）および76％（結合人口）でした。76週以上のクリアランスおよび関連するアルツハイマー病のバイオマーカーレベルについては、現在、進行中の拡張フェーズで研究されています。前頭葉のtau-PETでの反応の欠如は、TRAILBLAZER-ALZ第2相試験の結果と一致していません。他の領域については、まだ分析・報告されていません。この一貫性のなさの要因について検討されるでしょう。vMRIの変化（ドナネマブ群で全脳容積のより大きな減少を含む）は、以前の報告と一致しており、さらなる探索が必要です。
アルツハイマー病を可能な限り早い疾患段階で治療することが、より臨床的に有意な効果をもたらす可能性があると一般的に考えられています。事後評価において、高タウ参加者のみを対象とした試験では、ドナネマブ投与群とプラセボ投与群との間には、主要転帰およびほとんどの副次的臨床転帰において差はありませんでした（P < 0.05）、ただしCDR-SBには例外がありました。低/中度タウ人口での有意な差に比べると、これはアミロイド低下療法のより大きな利益が早い疾患段階で開始された場合に生じる可能性があるという仮説を支持しています。
他のアミロイド低下薬と同様に、TRAILBLAZER-ALZ第2相試験やアミロイド関連画像所見は、関連する有害事象とされています。アミロイド関連画像所見が発生した場合、ほとんどが無症状であり、約10週間で解消します。症状が現れた場合、頭痛や混乱の増加などの軽度の症状であることが一般的ですが、発作などより重い症状もあります。これらの事象は、場合によっては命に関わり、死に至ることがあります。ドナネマブ治療群の参加者のうち1.6％では、アミロイド関連画像所見が重大な結果（入院、支持療法や/またはコルチコステロイドの使用を必要とする）につながりました。また、TRAILBLAZER-ALZ 2では、重大なアミロイド関連画像所見の後に3人の死亡例が報告されています。重大で命に関わるアミロイド関連画像所見のリスクに関連するリスクの評価は、リスクの管理と利益の最大化に向けた最善のアプローチを特定するために重要です。また、アミロイド病理学が少ない段階で治療を開始する場合に、理論的にはアミロイド関連画像所見のリスクが低いとされています。

Manly, Jennifer J, and Kacie D Deters. “Donanemab for Alzheimer Disease-Who Benefits and Who Is Harmed?” JAMA, July 17, 2023, 10.1001/jama.2023.11704. https://doi.org/10.1001/jama.2023.11704.

エディトリアル　要約 written with ChatGPT3.5

高齢化が進む中、アルツハイマー病の安全で効果的な治療法の提供は喫緊の課題となっています。認知機能の軽度障害や認知症のリスクは、年齢とともに増加するため、これらの負担は歴史的に差別されてきたコミュニティでより大きくなっています。人種差別や排外主義、性差に根ざした構造的な不平等は、認知障害のリスク要因を増加させ、診断の障壁を高め、ケアへのアクセスを減少させます。
近年のアミロイド除去モノクローナル抗体の臨床試験では、少数派グループの参加目標を達成できなかったことが挫折感を与えました。薬物治療試験における予め定められたパワフルな層別分析は、薬物の効果の違いを検証し、有害事象の頻度と重症度を評価し、進行を監視するために必要な専門ケアへの障壁を特定する上で重要です。コミュニティや臨床現場のバラつきや抽出バイアスが、人種グループ間のアミロイドレベルの相違に関する対立する報告や、したがってこのクラスの薬物の適格性に寄与している可能性があります。
JAMA誌の今回の号では、Simsらによるdonanemabの第3相試験の結果が報告されています。この試験には、軽度の認知障害または軽度の認知症があり、陽電子放射断層撮影（PET）でアミロイドとタウ病理学の証拠がある1736人の参加者（91.5%は白人）が含まれていました。参加者の72%は米国を拠点としていました。そのうち96.2%が白人で、94.3%が非ヒスパニックでした。著者らは試験の多様化に努めたと報告していますが、donanemabの治療を受けたグループでは、米国のアメリカ・インディアンまたはアラスカ・ネイティブ（米国のみ）が2人、アジア人が57人（米国から8人）、黒人が19人（米国から18人）、ヒスパニックが35人（米国のみ）でした。試験デザインの新たな側面として、ベースラインでのタウレベルによる層別化（1182人が低/中程度のタウ病理学を有し、554人が高いタウ病理学を有していました）や、アミロイドが除去されると治療を終了する点がありました。
Donanemabは、その標的である脳内アミロイドの除去に非常に効果的でしたが、臨床効果は比較的に弱かったです。試験終了時（76週後）には、治療群の80%でアミロイドプラークが除去されました。全体として、認知力と日常機能は全参加者で低下し続けましたが、donanemabの治療は主要アウトカム（統合アルツハイマー病評価スケール）の進行を約4か月遅らせました。いくつかの重要な予め定められた副次的分析は、適切なパワーを持っていませんでした。低/中程度のタウ病理学を有する人々では低下の抑制がより顕著であり、APOE ε4ホモ接合体ではより顕著ではありませんでした（付録のeFigure 9参照）。ただし、これらの比較は統計的な精度に欠けています。donanemab群で認知および機能の低下の増加（悪化する臨床転帰）に一致するパーセント低下のポイント推定を示したのは、黒人（低/中程度のタウ群で-86% [95% CI、-388.19%から216.26%]）とヒスパニック（低/中程度のタウ群で-103% [95% CI、-852.26%から644.76%]）だけでしたが、これらの結果の精度は結論を出すには十分ではありません。
Donanemabの治療は、重大な安全リスクと関連していました。重大なアミロイド関連イメージング異常や脳内出血および腫脹を発症した参加者のうち、3人の死亡が薬物と関連していると判断されました。Donanemabは全脳ボリュームを減少させ、脳室ボリュームを増加させました。治療群では、アミロイド関連イメージング異常は約37%であり、プラセボ群では15%であり、APOE ε4ホモ接合体の40.6%で見られました。マイクロ出血は、donanemab群では26.8%、プラセボ群では12.5%で発生しました。
最近、アミロイド除去モノクローナル抗体がアルツハイマー病における不平等を広げる可能性があるという懸念がlecanemabに関する政策提言に上がりました。Simsらの研究は、軽度のアルツハイマー病症状を有する人々を対象としていましたが、多くの少数派グループは通常、より進行した疾患の段階で診断されます。これは、差別的な医療制度によるケアへのアクセスの不足に一因があります。構造的な不平等は、黒人とされる人々の間で脳内微小出血、梗塞、および白質疾患の有病率が高くなることにつながります。これにより、この人口の中で試験の適格基準を満たす割合が狭まります（全体として、この研究のためにスクリーニングされた人々の80%が除外されましたが、グループ別の詳細は報告されていません）。脳内アミロイドの存在を確認するためにPETスキャンが必要であり、頻繁な磁気共鳴画像（MRI）によるモニタリングがアミロイド関連イメージング異常の発生と重症度を追跡するために必要とされるため、神経画像診断センターへのアクセスと近接性が非常に重要です。神経画像診断センターは通常、主に白人の上流階級の地域に配置されるため、これらのコミュニティにサービスを提供する医療センターへのタイムリーなアクセス、アルツハイマー病専門医、PET、MRIへのアクセスが難しくなる可能性があります。
lecanemabおよびaducanumabの以前の試験と同様に、このdonanemab試験では、アメリカ・インディアンまたはアラスカ・ネイティブ、アジア人、黒人、ヒスパニックとして人種的に分類される人々について、安全性または有効性に関する十分な証拠は提供されていません。これらの薬物は米国食品医薬品局の承認により広く利用可能となっており、これらのグループの多くにおける認知障害およびアルツハイマー病の負担が不均等であることを考慮すると、臨床医、患者、家族が知っておくべき知識の限界は重要です。臨床医と一般の人々は、治療の潜在的な利益（平均的には進行の4か月の遅延）と、投与、MRIモニタリングの財政的および生活品質へのコスト、アミロイド関連イメージング異常と脳ボリュームの低下のリスクを天秤にかける必要があります。歴史的および現代の不平等がこれらのリスクと利益の計算にどのように影響するかはわかりません。アルツハイマー病および関連する認知症の研究コミュニティは、認知障害による機能低下の不均衡の負担を経験しているコミュニティを含むよう、包括的な科学への投資と優先順位を付けることが重要です。

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