DEFENDER：急性臓器機能不全重篤患者へのDapagliflozinトライアル 臨床的アウトカム改善示ず
以下、翻訳要約 written with ChatGPT4o
アウトカムに関して
ダパグリフロジン治療は、主要な階層的複合アウトカムにおいて標準治療のみの群よりも多くの勝利数(wins)をもたらしませんでした。ダパグリフロジン群の総勝利数は27,143（42.3%）で、標準治療のみの群は26,929（41.9%）であり、勝利比は1.01（95%信頼区間、0.90から1.13；P = .89）でした（表2）。全ペア比較の中で、10,160件（15.8%）が引き分けとなり、そのうち7,832件（12.2%）は病院死亡率の比較で発生し、早期引き分けとして分類されました（図2）。
サブグループ解析に少し期待が持てる？
死亡の競合リスクを考慮した場合、ダパグリフロジン群の腎代替療法（KRT）の使用に対する原因特異的調整ハザード比は0.72（95%信頼区間、0.44-1.18）でした。同様の結果がFine and Grayモデルからも得られました（調整ハザード比、0.71；95%信頼区間、0.45-1.13；補足資料3のeTable 7およびeFigure 13）。
Tavares, Caio A. M., Luciano C. P. Azevedo, Álvaro Rea-Neto, Niklas S. Campos, Cristina P. Amendola, Amanda C. Kozesinski-Nakatani, Paula G. David-João, ほか. 「Dapagliflozin for Critically Ill Patients With Acute Organ Dysfunction: The DEFENDER Randomized Clinical Trial」. JAMA, 2024年6月14日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.10510.
以下は日本語訳 with ChatGPT4o
重要ポイント
質問：急性臓器機能不全を伴う重篤な患者に対する標準治療にダパグリフロジンを追加することで、病院死亡率、腎代替療法の開始、集中治療室（ICU）滞在期間の階層的な結果が改善されるか？
発見：この多施設オープンラベル無作為化臨床試験では、少なくとも1つの急性臓器不全（低血圧、腎障害、呼吸器）を有する507名の参加者に対し、最大14日間10 mgのダパグリフロジンを使用しましたが、無作為化後28日までの勝利比法（win ratio）で評価された病院死亡率、腎代替療法の開始、ICU滞在期間の合計結果を有意に減少させませんでした（勝利比、1.01、非有意）。
意味：急性臓器不全を伴う重篤な病状の患者に対する標準治療にダパグリフロジンを追加しても、臨床的な結果は改善されませんでした。
要旨
重要性：ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT-2）阻害剤は、2型糖尿病、心不全、慢性腎疾患の患者の予後を改善しますが、臓器不全の重篤患者の予後に対する効果は不明です。
目的：SGLT-2阻害剤であるダパグリフロジンを標準集中治療室（ICU）ケアに追加することで、急性臓器機能不全を有する重篤患者の予後が改善されるかを確認すること。
デザイン、設定、および参加者：ブラジルの22のICUで実施された多施設無作為化オープンラベル臨床試験。少なくとも1つの臓器不全（呼吸器、心血管、または腎臓）を呈する緊急ICU入院患者が、2022年11月22日から2023年8月30日までに登録され、2023年9月27日までフォローアップされました。
介入：参加者は、最大14日間またはICU退院までのいずれか早い方の期間、10 mgのダパグリフロジン（介入群、n = 248）と標準ケアを受ける群、または標準ケアのみを受ける群（対照群、n = 259）に無作為化されました。
主要な結果と測定方法：主要な結果は、病院死亡率、腎代替療法の開始、および28日間のICU滞在期間の階層的複合結果で、勝利比法を使用して分析されました。二次的な結果には、階層的結果の個々の要素、臓器支援不要日数、ICUおよび病院滞在が含まれ、ベイジアン回帰モデルを使用して評価されました。
結果：507名の無作為化参加者（平均年齢63.9歳［標準偏差15歳］、46.9%が女性）のうち、39.6%は感染の疑いでICUに入院しました。ICU入院から無作為化までの中央値は1日（四分位範囲0-1）でした。主要な結果に対するダパグリフロジンの勝利比は1.01（95%信頼区間、0.90から1.13；P = .89）でした。すべての二次的な結果の中で、腎代替療法の使用に関してダパグリフロジンの利益の最高確率は0.90であり、ダパグリフロジン群では27人（10.9%）対照群では39人（15.1%）でした。
結論と関連性：急性臓器不全を有する重篤患者に対する標準ケアにダパグリフロジンを追加しても、臨床的な結果は改善されませんでした。ただし、信頼区間は広く、ダパグリフロジンに対する有意な利益または害を除外することはできませんでした。
試験登録：ClinicalTrials.gov識別子：NCT05558098
序文要約
ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT-2）阻害剤は、心血管、代謝、腎疾患の臨床試験で有効性が確認されている。
COVID-19患者や急性心不全患者、心筋梗塞後の患者に対する急性疾患での使用も最近試験され、期待できるが決定的ではない結果が出ている。
SGLT-2阻害剤の正確な効果メカニズムは議論されているが、エンドセリン機能改善、アドレナリン調節、酸化ストレス軽減、心腎効果など、急性臓器不全治療に有用な複数の潜在的なメカニズムが提案されている。
急性ICU条件をシミュレートする実験モデルでは、SGLT-2阻害剤が炎症を軽減し、臓器損傷から保護することが示されている。
特にSGLT-2阻害剤の腎保護効果は、急性腎障害の高い発生率を持つ重篤患者に対して興味深い。
臓器不全を伴う広範な重篤患者に対するSGLT-2阻害剤の安全性と有効性を評価した試験はない。
そこで、急性臓器機能不全を有する重篤患者に対する標準ケアにダパグリフロジンを追加した場合の効果を評価するための無作為化臨床試験を実施した。
ダパグリフロジンが病院死亡率、腎代替療法の開始、ICU滞在期間の合計結果を減少させると仮定した。
Discussion要約
507人の参加者を対象とした無作為化オープンラベル対照臨床試験で、標準治療にダパグリフロジンを追加しても、病院死亡率、腎代替療法（KRT）の使用、ICU滞在期間の階層的エンドポイントに対する勝利比の増加は見られなかった。
7つの二次エンドポイントのうち、KRTの使用に対する利益の示唆が1つ見られた（利益の確率0.90）。
両試験群で多くの重大な有害事象が報告されたが、ダパグリフロジン使用群では有害事象の数が標準治療のみの群よりも少なかった。
SGLT-2阻害剤の急性疾患患者への使用に関心が高まっている。
糖尿病、心不全、慢性腎疾患の外来患者に対する高品質のエビデンスがあり、心筋梗塞患者にも潜在的な利益がある。
SGLT-2阻害剤の利益は腎保護効果に由来する可能性があり、実験的証拠は敗血症モデルでこれが明らかであることを示唆している。
この試験は、重篤な患者におけるダパグリフロジンの効果を評価するために設計された。
主エンドポイントの中立的な結果にもかかわらず、ダパグリフロジンの使用は安全であり、血流や尿路感染症などの有害事象はまれで、ケトアシドーシスの報告もなかった。
二次エンドポイントの結果も決定的ではなかったが、この治療の潜在的な利益や害を除外するものではない。
KRT使用を減少させる二次エンドポイントの利益の確率は0.90であったが、後発的な分析では確認されなかった。
さらなる研究が必要であり、腎臓のアウトカムが注目されるべき潜在的なターゲットとなる可能性がある。