PRISmのGWAS：2型糖尿病と血圧特性と関連
PRISmのGWAS：2型糖尿病と血圧特性と関連
Higbee, Daniel H, Alvin Lirio, Fergus Hamilton, Raquel Granell, Annah B Wyss, Stephanie J London, Traci M Bartz, ほか. 「Genome Wide Association Study of Preserved Ratio Impaired Spirometry ( PRISm)」. The European respiratory journal, 2023年12月22日, 2300337. https://doi.org/10.1183/13993003.00337-2023 .
written with ChatGPT5
背景：保存比率低下型肺機能障害（PRISm）は、1秒間強制呼気量（FEV1）が予測値の80％未満で、FEV1/強制肺活量が0.70以上で定義されます。PRISmは呼吸器症状や合併症と関連しています。私たちの目的は、PRISmのための新しい遺伝的シグナルを発見し、それらがPRISmおよび関連する合併症の病因についての洞察を提供するかどうかを確認することでした。
方法：私たちは、英国バイオバンク参加者を対象にPRISmの全ゲノム関連研究（GWAS）を実施しました（ステージ1）。そして、ゲノムワイドで有意なシングルヌクレオチド多型（SNP）を選択し、13のコホートでの再現を試みました（ステージ2）。ステージ1とステージ2の結果を組み合わせたメタ分析を行い、主要なSNPを決定しました。私たちは、PRISmと肺内外の特性との間のゲノムワイド遺伝的相関を推定するために、交差特性連鎖不均衡スコア回帰を使用しました。主要なSNPの表現型ワイド関連研究が実施されました。
結果：合同メタ分析で22のシグナルが有意に達成され、そのうち4つは肺機能に関して新しいシグナルでした。PRISmと肺機能障害COPD（rg=0.62、p<0.001）との間に強いゲノムワイド遺伝的相関が観察され、2型糖尿病との遺伝的相関も見られました（rg=0.12、p=0.007）。表現型ワイド関連研究は、22のシグナルのうち18が糖尿病特性と関連しており、7つが血圧特性と関連していることを示しました。
結論：これはPRISmに関連するSNPを特定するために成功した最初のGWASです。シグナルのうち4つ、rs7652391（最も近い遺伝子MECOM）、rs9431040（HLX）、rs62018863（TMEM114）、rs185937162（HLA-B）は、これまで肺機能との関連で記述されていなかったことから、GWASで異なる肺機能表現型を使用する有用性が示されました。PRISmに関連する遺伝的要因は、他の肺疾患および肺外合併症のリスクと強く相関しています。
序文翻訳 written with ChatGPT4
保存比率低下型肺機能障害（PRISm）は、1秒間強制呼気量（FEV1）が予測値の80％未満で、FEV1/強制肺活量（FVC）比が0.70以上で定義され、"制限型パターン"や"未分類"の肺機能障害とも呼ばれます。PRISmは、一部の患者群においてCOPDの前駆症状である可能性があり、5年間で最大50％がCOPDに進行し、15％が正常な肺機能に戻るとされています。より大きく若いコホートでは、PRISmが一時的であり、8年間でわずか12％が気流閉塞を発症することが示されています。PRISmは、呼吸器症状、合併症（例えば肥満、糖尿病、心血管疾患）および全原因死亡率と一貫して関連しているため、臨床的に注目されています。
以前の研究では、肺機能の測定値や特性が遺伝的に影響を受け、遺伝的変異と関連していることが示されており、閉塞性肺疾患における繊毛の発達や弾性繊維などの様々なメカニズムが関与しているとされていますが、PRISmに特有の遺伝的関連性や経路はあまり理解されていません。以前のPRISmの全ゲノム関連研究（GWAS）では、ゲノムワイドで有意な関連性（p<5×10^-8）は見つかりませんでした。
PRISmに関連する遺伝的変異は、その病因や関連する合併症についての貴重な洞察を提供し、治療標的を特定する可能性があります。
私たちの目的は、PRISmのケースコントロールGWASを実施し、2段階の研究デザインで新たに関連するシングルヌクレオチド多型（SNP）を報告し、それらがPRISmの病因や関連する合併症についての洞察を提供するかどうかを確認することでした。
ChatGPT4による解説：「Manhattan plot of discovery genome-wide association study after linkage disequilibrium score regression filtering and adjustment」というフレーズは、全ゲノム関連研究（GWAS）の結果を視覚化し、特定の統計的手法を用いてデータを調整した後の状況を示しています。ここでの主要な要素は「Manhattan plot」、「linkage disequilibrium score regression」、そして「GWAS」です。それぞれの原理と意義について説明します。 ### 全ゲノム関連研究（GWAS） - **原理**: GWASは、多くの個体における遺伝的変異（通常はシングルヌクレオチド多型、SNP）と特定の形質や疾患との関連を調べる研究手法です。多数のSNPを同時に分析し、それぞれが特定の形質や疾患のリスクにどの程度関連しているかを統計的に評価します。 - **意義**: GWASは、疾患の遺伝的基盤を理解し、新たな治療標的や予防戦略の開発に寄与することができます。 ### マンハッタンプロット - **原理**: マンハッタンプロットは、GWASの結果を視覚化するためのグラフです。横軸にはゲノム上の位置（染色体）が、縦軸には各SNPの関連性の強さを示す統計値（通常は-log10(p値)）がプロットされます。高いピーク（「ビル」のように見えることからマンハッタンプロットと名付けられました）は、その形質や疾患と強く関連している遺伝的変異を示します。 - **意義**: このプロットは、疾患や形質に関連する遺伝的変異の位置を一目で把握することができ、重要な遺伝的領域を特定するのに役立ちます。 ### リンケージ不均衡スコア回帰（Linkage Disequilibrium Score Regression） - **原理**: この手法は、SNP間のリンケージ不均衡（LD、遺伝的変異が互いにどの程度関連しているか）を考慮して、GWASの結果を調整します。LDスコア回帰は、観測された関連性が実際の遺伝的信号によるものか、またはLDのパターンや人口統計学的な構造による偽の関連性かを区別するのに役立ちます。 - **意義**: この調整により、GWASの結果の信頼性が高まり、誤った関連性の識別を減らすことができます。これにより、実際に疾患や形質に関連する遺伝的変異をより正確に特定することが可能になります。 総じて、このフレーズは、GWASを用いて遺伝的変異と特定の形質や疾患との関連を調べ、LDスコア回帰を用いてデータを精緻化し、その結果をマンハッタンプロットで視覚化した状況を指しています。これは、遺伝学的研究において重要な遺伝的変異を特定し、それらの生物学的意義を理解するための重要な手法です。
discussion要約 written with ChatGPT4
この研究は、保存比率低下型肺機能障害（PRISm）の全ゲノム関連研究（GWAS）で、有意な遺伝的関連性を報告した最初のものです。PRISmの発症には遺伝的要素があることが示され、メタ分析の両段階でゲノムワイドの有意性に達した22の異なるシグナルが報告されました。これらはすべてPRISmに関する新しいシグナルであり、その中には肺機能との関連が新しい4つのSNPが含まれています。これは、肺機能と疾患の遺伝的変異を発見するために、異なる肺機能特性と表現型のGWASを行うことの有用性を示しています。
遺伝的相関と表現型ワイド関連研究（PheWAS）は、PRISmが他の肺機能測定値や肺疾患（COPDや喘息-COPDの重複症状など）と共有する遺伝的リスク要因があることを示しました。また、肺疾患の合併症とも関連しています。PRISmは、糖尿病や心疾患などの全身的な合併症や死亡リスクと一貫して関連していることが観察研究で示されています。私たちの分析では、PRISmと2型糖尿病との間に中程度の遺伝的相関があり、PheWASはPRISmのSNPの18が糖尿病や糖尿病薬の使用、高血糖と関連していることを示しました。
肺機能障害（PRISmを含む）とBMIとの間には、観察研究と横断研究で正の関連が示されていますが、私たちの分析ではPRISmとBMIとの間にわずかな負の相関が観察されました。肥満と肺機能障害の関連には、機械的影響や全身性炎症など複数の機序が提案されています。
心血管特性とPRISmとの間には、遺伝的相関があることが示されています。これは、共有リスク要因や、心不全が肺機能障害の原因となる可能性など、複数の機序によるものです。
私たちの研究では、PRISmのGWASで発見されたトップSNPと連続的な肺機能特性との間に重複がありました。これは、PRISmが独自の病原機構によって定義される疾患ではなく、肺機能検査に基づいて診断されるためです。肺疾患の遺伝的多様性を反映している可能性があります。
PRISmのより均質なサブタイプへの細分化は、新しい遺伝的関連性の発見につながる可能性があります。また、PRISmが時間とともに他の肺機能状態に移行することが多いため、持続するPRISmやCOPDに進行するPRISmに焦点を当てた将来の遺伝的研究が有益である可能性があります。
GWASでは、p<5×10^-8の有意性閾値が一般的に採用されていますが、より厳格な閾値も提案されています。私たちは、より厳格なp<3×10^-8の定義を採用していれば、報告されたすべてのシグナルが有意であったことを発見しました。
人口層別化や隠れた関連性がGWASで偽の関連性を引き起こす可能性があります。私たちは、これらの問題を考慮に入れた線形混合モデルを使用しました。また、LDスコア回帰を使用してゲノムインフレーションを調整しました。
私たちのGWASは、欧州系の人々にのみ行われたため、これらの結果は他の祖先集団には一般化できないかもしれません。PRISmの有病率は地域や祖先集団によって異なります。将来の研究では、多様な祖先からの参加者を募集して、この変動の遺伝的要素を探求することが目指されるべきです。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？