冬眠中クマの血栓予防はHSP47が鍵

哺乳類共通の現象も研究され、臨床的応用へ広がるか？

Thienel, Manuela, Johannes B. Müller-Reif, Zhe Zhang, Vincent Ehreiser, Judith Huth, Khrystyna Shchurovska, Badr Kilani, et al. “Immobility-Associated Thromboprotection Is Conserved across Mammalian Species from Bear to Human.” Science 380, no. 6641 (April 14, 2023): 178–87. https://doi.org/10.1126/science.abo5044.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo5044

抗凝固療法に必要なクマの必需品

人間は、病気やケガで急性の不動状態になると、命にかかわる静脈血栓塞栓症になる危険性が高くなります。一方、冬眠中のクマは毎年数ヶ月間体を動かさないが、そのような合併症を起こすことはない。同様に、脊髄損傷で慢性的に体を動かさない患者さんでも、血栓症のリスクは高まらない。Thienelらは、慢性的な不動状態にあるヒト、長期安静中の健康なボランティア、および活動期と冬眠期の放し飼いのヒグマの血液を調べることにより、長期の不動状態の間に発現量が低下し、血栓症から保護する特定のタンパク質を特定した（Shattnerの展望を参照）。-YN

要約

深部静脈血栓症と肺塞栓症からなる静脈血栓塞栓症（VTE）は、罹患率と死亡率の大きな原因となっています。短期間の不動状態は、VTE発症の主要なリスクファクターである。逆説的だが、長期不動状態の放し飼いの冬眠中のヒグマや麻痺した脊髄損傷（SCI）患者はVTEから保護されている。我々は、種を超えたアプローチで、不動状態に関連するVTE予防のメカニズムを明らかにすることを目的とした。質量分析ベースのプロテオミクスにより、冬眠中のヒグマの血小板には抗血栓性の特徴があり、最も大幅に減少したタンパク質は熱ショックタンパク質47（HSP47）であった。HSP47のダウンレギュレーションやアブレーションは、免疫細胞の活性化や好中球の細胞外トラップ形成を抑制し、クマやSCI患者、マウスにおける血栓予防に寄与している。このように種を越えて保存されている血小板シグネチャーは、抗血栓治療薬や予後予測マーカーを生み出す可能性があり、不治の病に関連するVTEを克服できるかもしれない。

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JAMAによる解説記事(What a Study of Hibernating Bears Tells Us About Deep Vein Thrombosis | Venous Thromboembolism | JAMA | JAMA Network)

ヒト・クマ・豚・ノックアウトマウスなど哺乳類4種を対象に、抗血栓性因子を特定するための一連の解析が行われ
解析の対象となったのは、冬眠期と活動期の両方で採血などの検査を実施したスウェーデンのヒグマで、剖検の結果、静脈血栓症と肺塞栓症が見つかり、ヒグマにも静脈血栓症が起こりうることが明らかになった
質量分析に基づくプロテオミクスによって、血液凝固過程の一段階である血小板の活性化に関与するいくつかのタンパク質が、冬眠中に発現量が低下していることが判明し、。特に、血小板の表面に発現する受容体である熱ショックタンパク質47（HSP47）のレベルが大きく変化していた。
冬眠中のクマの血小板は、活動中のクマに比べてHSP47の活性が平均55倍も低かった
同様なことがヒト、豚でも再現され、ヒトであるベッドレスト研究参加者では5～7日目頃から経時的に減少し、1ヶ月の研究終了時にはベースラインから大幅に減少し、子豚を出産してから1ヵ月間、授乳中はほとんど動かない授乳豚の血漿は、放し飼いの非授乳豚の血漿よりも低値であった。
HSP47を産生しないノックアウトマウスを作製しました。このマウスは、静脈の血流を機械的に制限したところ、対照群のマウスよりも血栓が少なく、小さくなった。このタンパク質の発現が、血小板と好中球と呼ばれる免疫細胞との相互作用を通じて、「免疫血栓症」（血液凝固と炎症の結びつき）を引き起こすことが示唆された。
血小板を活性化するトロンビンという酵素の血小板表面への動員を制御すると同時に、好中球を直接活性化し、凝固や血栓を促進する足場となる好中球細胞外トラップ（NETs）の形成につながることが示された。
血小板上の熱ショックタンパク質HSP47と深部静脈血栓症および静脈血栓塞栓症の形成との間の新規な関連を示す画期的な研究