腸内細菌叢と冠動脈硬化指標との関連、特に連鎖球菌などと強い関連

Makisey


腸内細菌叢とコンピュータ断層撮影に基づく冠動脈硬化の指標との関連を同定し、関連する臨床的相関を検討
腸内細菌叢には、Streptococcus属、Veillonella属、Bacteroides属など冠動脈硬化と関連する種がいくつかあった。心血管危険因子とは無関係に冠動脈石灰化スコアと関連しており、Streptococcus anginosusとStreptococcusoralis subsp oralisに最も強い関連が認められた。
連鎖球菌および口腔内によくみられるその他の種を含む19種が高感度C反応性蛋白血漿濃度と、16種が好中球数と関連が認められ、口腔内によく見られる腸内細菌種は、血漿インドールプロピオン酸と負の相関を示し、血漿二次胆汁酸およびイミダゾールプロピオン酸とは正の相関が認められた。

Sayols-Baixeras, Sergi, Koen F Dekkers, Gabriel Baldanzi, Daniel Jönsson, Ulf Hammar, Yi-Ting Lin, Shafqat Ahmad, et al. “Streptococcus Species Abundance in the Gut Is Linked to Subclin Ical Coronary Atherosclerosis in 8973 Participants From the SCAPIS Coh Ort.” Circulation, July 12, 2023, 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.063914 . .

【背景】　腸内細菌叢は動脈硬化性疾患に関与しているが、潜在性冠動脈硬化症との関連は不明である。本研究では、腸内細菌叢とコンピュータ断層撮影に基づく冠動脈硬化の指標との関連を同定し、関連する臨床的相関を探索することを目的とした。
【方法】　集団ベースのSCAPIS（Swedish Cardiopulmonary Bioimage Study）から明らかなアテローム性動脈硬化性疾患のない8973人（50～65歳）を対象に横断研究を行った。冠動脈硬化は冠動脈カルシウムスコアと冠動脈CTアンギオグラフィーを用いて測定した。腸内細菌叢の種数および機能的可能性を便のショットガン・メタゲノミクス配列決定で評価し、冠動脈硬化との関連を心血管危険因子で調整した多変量回帰モデルで評価した。関連する菌種は、炎症マーカー、代謝産物、および唾液中の対応する菌種との関連を評価した。
【結果】　研究サンプルの平均年齢は57.4歳で、53.7％が女性であった。冠動脈石灰化は40.3％で検出され、5.4％には50％以上の閉塞を伴う狭窄が少なくとも1つあった。
64の菌種が心血管危険因子とは無関係に冠動脈石灰化スコアと関連しており、Streptococcus anginosusとStreptococcusoralis subsp oralisに最も強い関連が認められた（P＜1×10-5）。
冠動脈コンピュータ断層撮影による血管造影に基づく測定でも、関連性はほぼ同様であった。64種のうち、連鎖球菌および口腔内によくみられるその他の種を含む19種が高感度C反応性蛋白血漿濃度と、16種が好中球数と関連していた。
口腔内によく見られる腸内細菌種は、血漿インドールプロピオン酸と負の相関を示し、血漿二次胆汁酸およびイミダゾールプロピオン酸とは正の相関を示した。
Malmö Offspring Dental Studyでは、3種の連鎖球菌を含む5種が唾液中の同種と相関し、歯の健康悪化と関連していた。
微生物の機能的潜在能力である異化性硝酸塩還元、嫌気性脂肪酸β酸化、およびアミノ酸分解は、冠動脈カルシウムスコアと関連していた。
【結論】　本研究は、ストレプトコッカス属および口腔内に一般的にみられる他の種の存在量の増加を特徴とする腸内細菌叢組成と、冠動脈硬化および全身性炎症マーカーとの関連を示す証拠を提供するものである。アテローム形成における細菌成分の潜在的意味を探るために、さらなる縦断的および実験的研究が正当化される。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】

新知見は？

  • ショットガンメタゲノミクスにより、8973人の参加者において、腸内細菌種と、コンピュータ断層撮影法由来の冠動脈カルシウムスコアで評価した潜在性アテローム性動脈硬化症との関連が同定され、ストレプトコッカス属とオシロバクター属の過剰発現が認められた。
    腸内連鎖球菌属は、全身性炎症および感染反応の循環バイオマーカーと正の相関を示し、口腔内に存在する同属菌とも正の相関を示した。

  • 冠動脈カルシウムスコア関連菌のサブセットは、インドールプロピオン酸とは負の相関を示したが、二次胆汁酸およびイミダゾールプロピオン酸とは正の相関を示した。

臨床的意義は？

  • これまでで最大規模の心筋細胞およびメタゲノミクス研究において、腸内細菌叢、特に口腔内によく見られる菌種と、潜在性冠動脈硬化症および炎症のバイオマーカーとの関連について述べている。

  • 冠動脈疾患のリスクに対する腸内および口腔内のレンサ球菌属の影響は、さらなる長期的および実験的研究に値する。


序文一部


動脈硬化性心血管系疾患（CVD）は、死亡と身体障害の主な原因である。 腸内細菌叢としても知られる消化管の微小細菌群集は、3つの潜在的なメカニズムを通じて動脈硬化の進行に影響を及ぼすと考えられている。
第一に、微生物の代謝産物は、脂質代謝を含む宿主の代謝を阻害する可能性がある。腸内細菌叢の組成は、肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病などの代謝障害と関連しているが、その因果関係や方向性は不明である。
第二に、生きた細菌や細菌の構造成分（例えば、内毒素）が血流に移行することで、低グレードの全身性炎症が引き起こされ、動脈硬化が悪化する可能性がある。
第三に、アテローム性動脈硬化プラーク内に細菌DNAが発見されたことから、細菌がプラークに直接感染し、アテローム性動脈硬化症の進行を促進する可能性が提唱されている。
症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症の症例対照研究では、500を超える腸内細菌種の存在量の違いが同定されている。したがって、代謝と炎症のバイオマーカーを組み込んだ大規模な集団ベースのサンプルで、明らかな冠動脈疾患のない人を対象とした研究が必要である。最近のエビデンスでは、口腔内の細菌種は腸にのみ伝播することが裏付けられており、腸内細菌叢と口腔内細菌叢は2つの独立した微生物群集というよりはむしろつながっていることを示している。
歯周病の原因菌、プラーク常在菌、心内膜炎関連菌（ビリダンス群ストレプトコッカス（VGS）由来を含む）は、高い確率で感染すると報告されている。さらに、口腔内、糞便サンプル、頸動脈アテローム性動脈硬化プラークから検出されるVeillonella属菌やStreptococcus属菌などの口腔内細菌の重複が報告されている。歯の健康と内皮機能障害およびアテローム性動脈硬化性疾患との関連を考えると、、腸は、血液に移行する口腔病原細菌のニッチまたは侵入経路として機能している可能性がある。 しかし、アテローム性動脈硬化症に関連する腸内細菌種と口腔マイクロバイオームとの関連を評価した研究はほとんどない。
先行研究の限界を回避し、腸内細菌叢とアテローム性動脈硬化症との関連を洞察するために、SCAPIS（Swedish Cardiopulmonary Bioimage Study）の中年参加者の大規模コホートにおいて、腸内細菌叢とコンピュータ断層撮影に基づく潜在性冠動脈アテローム性動脈硬化症の指標との関連を明らかにすることを目的とした。 さらに、アテローム性動脈硬化症に関連する腸内細菌種と、炎症および感染のバイオマーカー、血漿中の代謝産物、口腔内の対応する細菌種の存在量との関連を評価した　

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64種の冠動脈カルシウムスコア（CACS）関連種（偽発見率q<0.05）とCACS、その他の冠動脈コンピュータ断層撮影による動脈硬化形質、頸動脈プラーク、炎症バイオマーカーとの関連を示すヒートマップ。CACSおよび炎症マーカーである高感度C反応性タンパク質、好中球数および白血球数との関連は、主要モデルの共変量（年齢、性別、出生国、メタゲノム抽出プレート、喫煙、身体活動、エネルギー調整後の炭水化物、タンパク質、食物繊維の摂取量）で調整した後の線形回帰係数として示した； 収縮期および拡張期血圧、高比重リポ蛋白、低比重リポ蛋白、総コレステロール値、トリグリセリド、肥満指数、糖尿病、および自己報告による脂質異常症、高血圧、糖尿病の薬物療法を固定効果とし、第一度近親をランダム効果とした）。動脈硬化形質（すなわち，修正Duke指数，セグメント関与スコア，動脈硬化の有無，50％以上の狭窄）および頸動脈プラークの存在との関連は，主要モデルの共変量で調整した後のオッズ比として示した。偽発見率q<0.05の関連には2つのアスタリスク（**）を、P<0.05の関連には1つのアスタリスク（*）を付けた。 www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Discussion要約 written with Bard

  • 腸内細菌叢は動脈硬化の発症と進行に関与していると提唱されている。

  • 大規模な集団ベースのコホートを対象とした研究では、腸内の数種の菌種が冠動脈硬化、炎症のバイオマーカー、および口腔内の対応する菌種と関連していることが明らかにされた。

  • これらの生物種は、直接感染によって、あるいは宿主の代謝を変化させることによって、アテローム形成に寄与している可能性がある。

  • 今後の研究により、これらの菌種が潜在的なバイオマーカーや治療標的として利用できるかどうかが明らかになるだろう。

以下はこの研究で得られた主な知見である：

  • 冠動脈アテローム性動脈硬化症の人の腸内細菌叢は、冠動脈アテローム性動脈硬化症のない人の腸内細菌叢とは異なっていた。

  • 腸内細菌叢には、Streptococcus属、Veillonella属、Bacteroides属など冠動脈硬化と関連する種がいくつかあった。

  • これらの菌種はhsCRPや白血球などの炎症のバイオマーカーとも関連していた。

  • 腸内細菌叢と冠動脈硬化との関連は、年齢、性別、喫煙などの危険因子とは無関係であった。

  • この研究結果は、腸内細菌叢がアテローム性動脈硬化症の発症と進行に関与している可能性を示唆している。しかし、これらの所見を確認し、腸内細菌叢がアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼす正確なメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。



以下はこの研究の限界である：

  • この研究は観察研究であるため、腸内細菌叢が冠動脈硬化を引き起こすことを証明することはできない。

  • この研究は単一の集団で行われたものであり、その結果は他の集団に一般化できない可能性がある。

  • この研究では、最も栄養吸収が行われる小腸の細菌レベルは測定されていない。

  • 全体として、この研究は、腸内細菌叢がアテローム性動脈硬化症の発症と進行に関与している可能性を示すいくつかの証拠を提供している。しかし、これらの所見を確認し、腸内細菌叢がアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼす正確なメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。


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