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動脈硬化：平滑筋細胞由来腫瘍様疾患であるというお話　特定抗腫瘍薬治療の望み

Makisey

SMCにおける発癌性変異体$${Kras^{G12D}}$$の特異的な発現の重要性

Pan, Huize, Sebastian E. Ho, Chenyi Xue, Jian Cui, Quinian S. Johanson, Nadja Sachs, Leila S. Ross, ほか. 「Atherosclerosis Is a Smooth Muscle Cell–Driven Tumor-Like Disease」. Circulation 149, no. 24 (2024年6月11日): 1885–98. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067587.

背景:
アテローム性動脈硬化症は心血管疾患の主要な原因であり、免疫細胞（例えば、マクロファージやT細胞）、平滑筋細胞（SMC）、および内皮細胞などの様々な細胞タイプの病理学的な活性化を伴います。蓄積された証拠は、SMCが他の細胞タイプに移行する現象（表現型スイッチング）が、動脈硬化症の発症と合併症に中心的な役割を果たすことを示唆しています。しかし、SMC由来の細胞の特徴や、病気の病因におけるSMC移行の基礎メカニズムは十分に理解されていません。私たちの目的は、動脈硬化症におけるSMC由来の細胞の腫瘍細胞様の挙動を特徴付け、最終的には動脈硬化症の予防と治療のためにSMC移行を標的とした介入策を開発することです。

方法:
私たちは、SMC系譜追跡マウスとヒト組織を使用し、分子、生物学的、組織学的、計算的、ヒト遺伝学的、および薬理学的方法を用いて、動脈硬化症におけるSMC由来の細胞の特徴を調査しました。

結果:
マウスおよびヒトの動脈硬化症におけるSMC由来の細胞は、ゲノムの不安定性、老化の回避、過増殖、細胞死への抵抗性、侵襲性、および広範な癌関連の遺伝子調節ネットワークの活性化など、複数の腫瘍細胞様の特徴を示しました。
SMCにおける発癌性変異体$${Kras^{G12D}}$$の特異的な発現は、表現型スイッチングを加速させ、動脈硬化症を悪化させます。さらに、抗癌薬のニラパリブがDNA損傷修復を標的とし、マウスモデルにおける進行した病変の回帰を誘導し、動脈硬化症の進行を抑制する概念実証を提供します。

結論:
私たちの研究結果は、動脈硬化症がSMC駆動の腫瘍様疾患であることを示し、その病因の理解を進め、動脈硬化性心血管疾患の予防と治療を目指した革新的な精密分子戦略の展望を開きます。



A Concept of “Athero-Oncology”: Tumor-Like Smooth Muscle Cells Drive Atherosclerosis | Circulation (ahajournals.org)

「アテロオンコロジー」の概念は、動脈硬化、つまり心血管疾患を引き起こす動脈内のプラークの蓄積が、がんと多くの類似点を共有し、腫瘍生物学の視点から見ることができるという考えを指します。この概念の主なポイントは以下の通りです：

平滑筋細胞（SMC）の変換

動脈硬化は、動脈壁の平滑筋細胞（SMC）の表現型スイッチングおよび変換を伴い、腫瘍細胞のような特性を獲得します：

  • ゲノムの不安定性とDNA損傷[1][4]

  • 増殖の不死性および制御不能な増殖[1][3]

  • がん関連のシグナル経路の活性化[1]

がんとの共通点

アテローム性プラーク内の変換されたSMCは、腫瘍細胞と広範な共通点を示します：

  • 変換された細胞集団からのクローン増殖[4]

  • 細胞老化メカニズムからの逃避[1]

  • DNA損傷修復を標的とする特定の抗がん治療に対する反応性[1]

治療上の意味

「アテロオンコロジー」の視点で動脈硬化を見ることは、次のような治療の機会を示唆します：

  • 積極的な誘導療法とそれに続く維持療法など、がん治療の原則を適用すること[2]

  • 化学療法や老化治療を用いて腫瘍のようなSMCを標的にすること[1][5]

  • 組み合わせ化学療法のレジメンに類似した複数の薬剤を組み合わせること[2]

「アテロオンコロジー」の概念は、動脈硬化の進行を理解し、特に脂質低下療法にもかかわらず残存する心血管リスクを有する患者に対して精密医療アプローチを開発するための新しい機械論的枠組みを提供します。[1][5]

引用文献:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10028828/
[2] https://journals.lww.com/accd/fulltext/2020/02010/atherosclerosis_and_oncology__shared_mechanisms,.2.aspx
[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38857330
[4] https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069446
[5] https://www.medcentral.com/cardiology/cancer-like-cell-activity-found-in-atherosclerosis

Perplexityから

ニラパリブはPARP阻害剤と呼ばれるタイプの標的がん治療薬です。主にPARP1およびPARP2という酵素を阻害することで機能します。これらの酵素は、細胞内の損傷したDNAを修復する重要な役割を果たしています。[1][2][4]

作用機序

  • PARP酵素は、細胞内の損傷したDNA鎖を検出し修復する役割を担っています。これはがん細胞も含まれます。[1][4]

  • ニラパリブはPARPを阻害することで、がん細胞が損傷したDNAを効果的に修復するのを防ぎます。[1][2][4]

  • これにより、修復されないDNA損傷が蓄積し、最終的にはがん細胞の死を招きます。一方、正常細胞は代替のDNA修復経路を利用して生き残ることができます。[1][4]

  • ニラパリブは特にBRCA遺伝子変異を持つがんに効果的です。この変異は相同組換えによるDNA修復を損なうためです。BRCA欠損とPARP阻害の組み合わせは、がん細胞において合成致死を引き起こします。[4]

要約すると、ニラパリブはがん細胞がDNA損傷を修復するために依存しているPARP酵素を阻害することで機能し、修復されないDNA損傷の蓄積を引き起こし、最終的にがん細胞の死を招きます。特にBRCA変異のようなDNA修復機構に既存の欠陥があるがんに対して有効です。[1][2][4]

引用文献:
[1] https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/drugs/niraparib
[2] https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a617007.html
[3] https://ovarian.org.uk/news-and-blog/news/niraparib-changes/
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8593085/
[5] https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/fda-niraparib-ovarian


https://link.springer.com/article/10.1007/s40487-021-00167-z　PARP阻害剤の作用機序。塩基除去修復（BER）および相同組換え欠損（HRD）が存在する場合、二本鎖切断（DSB）の蓄積が起こり、最終的には細胞死に至ります。BERは塩基除去修復、HRDは相同組換え欠損、SSBは一本鎖切断、DSBは二本鎖切断を指します。


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