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直近増悪歴なしでも、血中EOS数が100細胞/mm³超では、症状が持続または悪化している場合、三剤併用療法へのステップアップを検討する価値がある

Makisey

ビレーズトリ：KRONOS研究


Muro, Shigeo, Tomotaka Kawayama, Hisatoshi Sugiura, Munehiro Seki, Elizabeth A. Duncan, Karin Bowen, Jonathan Marshall, Ayman MegallyとMehul Patel. 「Benefits of Budesonide/Glycopyrronium/Formoterol Fumarate Dihydrate on Lung Function and Exacerbations of COPD: A Post-Hoc Analysis of the KRONOS Study by Blood Eosinophil Level and Exacerbation History」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年8月5日): 297. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02918-8.


【背景】
日本のガイドラインでは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者で、頻繁に増悪を経験し、血中好酸球（EOS）数が300細胞/mm³以上の患者、およびICS/LABA（吸入コルチコステロイド/長時間作用性β2刺激薬）療法を受けていても症状が持続または悪化するCOPDと喘息を併発している患者に対し、三剤併用療法（ICS/LAMA/LABA）の使用を推奨しています。この事後解析は、喘息の診断がないCOPD患者を対象に、KRONOS試験におけるブデソニド/グリコピロニウム/ホルモテロールフマル酸塩二水和物（BGF）による固定用量の三剤併用療法と二剤併用療法が、血中EOS数（特に100～300細胞/mm³）に基づく肺機能と増悪に与える影響を、増悪歴およびCOPDの重症度を考慮して検討しています。

【方法】
KRONOS試験では、患者はBGF 320/14.4/10 µg、グリコピロニウム/ホルモテロールフマル酸塩二水和物（GFF）14.4/10 µg、またはブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩二水和物（BFF）320/10 µgを吸入器を用いてランダムに投与されました（1日2回、2吸引を24週間にわたって投与）。これらの事後解析では、投与開始前の朝の吸入前の1秒量（FEV1）のベースラインからの変化を12～24週にわたり評価し、24週にわたる中等度または重度のCOPD増悪率を評価しました。KRONOS試験はこれらのサブグループ解析のために事前に統計的な力を設定していませんでした。

【結果】
血中EOS数が100～300細胞/mm³の患者において、過去1年に増悪歴がない患者および中等度および重度のCOPD患者で、肺機能改善における最小二乗平均の治療差は、BFFよりもBGFが優れており、観察された差は62 mlから73 mlの範囲でした。同じ血中EOS群において、中等度または重度の増悪率は、過去1年に増悪歴がない患者でGFFに比べてBGFにより56％、中等度COPD患者で47％、重度COPD患者で50％減少しました。

【結論】
KRONOS試験の中等度から非常に重度のCOPD患者を対象としたこれらの事後解析は、病気の重症度が中等度であり、最近の増悪歴がなくても、血中EOS数が100細胞/mm³を超える患者では、症状が持続または悪化している場合に、三剤併用療法へのステップアップを検討する価値がある可能性を示唆しています。

【試験登録】
ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT02497001 (登録日: 2015年7月13日)。
### 試験登録
ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT02497001 (登録日: 2015年7月13日)。


図1 肺機能の差異（BGFに対する比較）
a, b: 増悪歴またはCOPDの重症度によるEOSサブグループ、mITT集団。 a 12～24週にわたる朝の投与前の最低値FEV1のベースラインからの変化。
b 線形反復測定モデルから得られた結果で、以下の共変量を含んでいます: ベースラインFEV1、サルブタモールに対する可逆性の割合、ベースラインのEOS数（連続変数として）、および訪問、治療、治療と訪問の相互作用、スクリーニング時のICS使用（はい/いいえ）（カテゴリカル変数として）。
略語: BFF: ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩二水和物; BGF: ブデソニド/グリコピロニウム/ホルモテロールフマル酸塩二水和物; CI: 信頼区間; COPD: 慢性閉塞性肺疾患; EOS: 好酸球; FEV1: 1秒量（強制呼気量1秒）。



 図2 中等度/重度の増悪リスク（BGFに対する比較）a: 増悪歴またはCOPDの重症度によるEOSサブグループ、mITT集団。 a 治療群の比較は、ベースライン後の気管支拡張薬使用後の予測FEV1%、直前12ヶ月のCOPD増悪歴（0回、1回、または2回以上）、ベースラインの血中EOS数の対数、地域、およびスクリーニング時のICS使用（はい/いいえ）を調整し、負の二項回帰を使用して行われました。増悪リスク期間の対数がモデル内のオフセット変数として使用されました。略語: BFF: ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩二水和物; BGF: ブデソニド/グリコピロニウム/ホルモテロールフマル酸塩二水和物; CI: 信頼区間; COPD: 慢性閉塞性肺疾患; EOS: 好酸球; FEV1: 1秒量（強制呼気量1秒）; GFF: グリコピロニウム/ホルモテロールフマル酸塩二水和物; ICS: 吸入コルチコステロイド; mITT: 修正意図治療解析; RR: 率比。

以下、序文要約

以下は要約です。

  • COPDは世界的に罹患率と死亡率の主要な原因であり、経済的・社会的負担が増加している。

  • COPDの維持治療として、ICS/LAMA/LABAの三剤併用療法が承認されている。

  • GOLD 2023の報告書では、頻繁に増悪を経験する血中好酸球数300細胞/mm³以上の患者に対してICS/LAMA/LABAの三剤併用療法を推奨。

  • LAMA/LABA二剤療法でも増悪が続く血中好酸球数100細胞/mm³以上の患者には、ICS/LAMA/LABAへのステップアップが推奨されている。

  • 日本のガイドラインでは、喘息を併発するCOPD患者には二剤療法が不十分な場合、ICSを含む治療が推奨されているが、喘息を併発しないCOPD患者には頻繁に増悪があり、血中好酸球数が300細胞/mm³以上の場合にのみ三剤併用療法が推奨されている。

  • ETHOS試験では、BGFが中等度から非常に重度のCOPD患者の中等度または重度の増悪率を有意に低下させ、肺機能も改善した。

  • KRONOS試験でも、BGFは肺機能を改善し、中等度または重度の増悪率を有意に低下させた。

  • BGFの効果は、血中好酸球数の範囲にわたり確認されており、特に300細胞/mm³以下の患者にも有効である。

  • KRONOS試験の事後解析では、血中好酸球数と増悪歴、COPDの重症度に基づき、BGFと二剤療法の肺機能と増悪率に対する影響をさらに調査した。

Discussion要約

以下は箇条書きの要約です。

  • KRONOS試験の事後解析では、中等度から非常に重度のCOPD患者において、BGFと二剤併用療法（LAMA/LABAおよびICS/LABA）の肺機能と増悪率が評価された。

  • これらの解析は、増悪歴がなく末梢好酸球が低い患者に対しても三剤併用療法が有効であることを示唆する初の研究である。

  • BGF三剤併用療法は、特に血中好酸球数100〜300細胞/mm³で、増悪歴がない中等度および重度のCOPD患者において、肺機能を改善し、中等度または重度の増悪率を低減した。

  • これらの効果は、幅広い好酸球数範囲（100〜300細胞/mm³）と増悪歴の有無に関わらず観察され、BGF三剤併用療法が二剤療法よりも有効である可能性を示唆している。

  • BGFの効果は、他の研究でも同様に確認されており、ETHOS試験やIMPACT試験でも同様の結果が報告されている。

  • KRONOS試験の事後解析では、過去12ヶ月の増悪歴が、観察された増悪リスクの全てを説明するわけではないことが示唆された。

  • 日本のガイドラインでは、頻繁に増悪を経験し、好酸球数が300細胞/mm³以上のCOPD患者に対してICS/LAMA/LABA三剤併用療法を推奨しているが、KRONOS試験の解析は、好酸球数が100〜300細胞/mm³の患者にも三剤併用療法が有効であることを示唆している。

  • これらの結果は、ICSの使用がCOPD患者において重要であることを示唆しているが、ICSの中止による増悪リスクの増加も考慮する必要がある。

  • この解析にはいくつかの制限があり、特に過去12ヶ月の増悪歴がない患者のサンプルサイズが小さいため、結果の解釈には慎重さが求められる。

  • 増悪は安定した表現型ではなく、増悪歴がある患者が翌年に増悪を経験しない場合もあるため、薬物治療の増悪抑制効果を評価する際には、この点も考慮すべきである。

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