SARS-CoV-2:耐性を持ちにくい中和抗体の開発

Makisey



この文章は、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に対する広範な中和抗体を同定するための戦略について述べたものである。この論文によると、SARS-CoV-2の感染やワクチン接種に反応して生成される中和抗体の多くは、ウイルスのスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）に結合するが、懸念される新たな変異体（VOC）に対する中和能を持たないことが多いという。著者らは、回復期の患者のB細胞をエピトープ特異的に選別し、X線結晶構造解析、低温電子顕微鏡（cryo-EM）による構造解析、ライブウイルス中和、動物モデルを組み合わせて、多様なエピトープクラスに結合する中和抗体を同定する戦略について概説している。

解説記事　NextGen COVID-19 Antibodies Destroy Spike Protein | Medgadget

オーストラリアのガーバン医学研究所の研究者たちは、COVID-19を治療するための新世代の抗体を開発しました。これまでのところ、この抗体はCOVID-19の背後にあるいくつかのウイルス変種を中和することが示されており、研究者は、リスクの高い患者に対する効果的な治療法を形成することを期待されている。これまで開発されたCOVID-19の抗体治療薬は、ウイルスの変異に伴い、ほとんど役に立たなくなっていた。このような抗体は、ウイルスのスパイクタンパク質の最もわかりやすい部位であるACE2受容体結合部位に結合することに着目していたが、ウイルスの新たな変異により、ウイルスを破壊する効果は薄れてきている。しかし、この新しい抗体は、スパイクタンパク質の一部が隠れている別の部位に結合し、スパイクタンパク質を本質的に引き裂くように見えるため、ウイルスが耐性を獲得するのは難しいだろうと推測される。　新しい「クラス6」抗体は、スパイクタンパク質の別の部分に結合して、その破壊につながることができます。この研究に携わったもう一人の研究者であるダニエル・クリスティは、「これは、このクラス6抗体で見られる新しい作用機序です」と語っています。と、この研究に携わったもう一人の研究者であるダニエル・クリスティは語っています。「私たちの仮説では、この抗体が有効なのは、標的としている領域がスパイクの構造の中心に近いからだと考えています。抗体がそこに付着すると、スパイクが歪み、引き裂かれるのです。ウイルスがそれに適応するのは非常に難しいでしょう。

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Rouet R, Henry JY, Johansen MD, Sobti M, Balachandran H, Langley DB, et al. Broadly neutralizing SARS-CoV-2 antibodies through epitope-based selection from convalescent patients. Nat Commun. 2023 Feb 8;14(1):687.

現在臨床で使用されているSARS-CoV-2モノクローナル抗体やワクチンの有効性が、新たに出現した変異型（VOCs）によって制限される恐れがあるため、広範な中和抗体とその同定戦略が緊急に必要とされている。我々は、エピトープ特異的な変異を有するSARS-CoV-2受容体結合ドメインを用いて、回復期の患者の末梢血単核細胞から広範な中和抗体を単離することができることを実証した。この例として、エピトープクラス1に結合するGAR05と、新しいエピトープクラス6（クラス3と5の間に位置する）に結合するGAR12という2つのヒト抗体が挙げられる。両抗体はVOCを広く中和し、臨床用モノクローナル抗体であるソトロビマブ（S309）の効力を桁違いに上回る。また、これらの抗体は、雌のhACE2マウスのin vivoにおいて、ウイルスのチャレンジに対する予防的および治療的な防御を提供する。
この結果は、SARS-CoV-2への曝露は、2つのユニークな戦略を用いて、新興VOCsに対して幅広い中和を維持する抗体を誘導することを示している。すなわち、VOCsに対して抵抗性のある方法で分岐したクラス1エピトープを標的とする方法（ACE2模倣、GAR05およびmAbs P2C-1F11/S2K14に示される）、あるいは代わりに、今回明らかになった新しいクラス6 エピトープなどの稀で非常に保存されたエピトープを標的にして（GAR12に示される）、抗体を生成する方法である。この結果は、次世代モノクローナル抗体の開発やワクチン設計の指針を与えるものである。

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この文献(https://www.nature.com/articles/s41467-023-36295-5)におけるclass epitopeとは何を意味しますか？

この論文では、"class epitope"という用語は、SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質の抗原性エピトープに基づく分類に言及するために使用されています。

論文によると、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質には、抗原性エピトープがいくつか存在します。この研究では、これらのエピトープが、分類された"クラス"に基づいて説明されています。

具体的には、この研究では、スパイクタンパク質の抗原性エピトープが、5つのクラス（クラス1からクラス5）に分類されています。それぞれのクラスには、特定のエピトープが含まれており、それらのエピトープが、SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質の表面上の異なる領域に位置しています。

この分類は、スパイクタンパク質の異なる領域に対する抗体応答の解析に役立ち、新しい抗体療法やワクチンの開発に貢献することが期待されます。


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