ランダムトライアル：Muvalaplin, Lp(a) 経口小分子Lp(a) 合成阻害剤

Makisey

Muvalaplin, Lp(a) 経口小分子Lp(a) 合成阻害剤
Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation

Nicholls, Stephen J, Steven E Nissen, Cynthia Fleming, Shweta Urva, Jeffrey Suico, Paul H Berg, Helle Linnebjerg, Giacomo Ruotolo, P Kellie Turner, and Laura F Michael. “Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial.” JAMA, August 28, 2023, e2316503. https://doi.org/10.1001/jama.2023.16503 .

Key Points

Question 経口投与される低分子のリポ蛋白（Lp[a]）形成阻害剤であるmuvalaplinは、ヒトにおいてプラスミノーゲン活性を調節することなく、定常状態のLp[a]濃度を低下させるのに十分な安全かつ耐容可能な血漿中濃度を達成することができるか？
Findings 健常人を対象としたこの初のヒト第 1 相試験においてmuvalaplinを 1 mg～800 mg の範囲で単回経口投与、および 30 mg～800 mg の範囲で 14 日間反復経口投与したところ、用量依存的に血漿中濃度が上昇した。muvalaplinの投与は、安全性および忍容性に関する懸念とは関連せず、Lp(a)濃度を低下させたが、プラスミノーゲン活性は低下させなかった。
Meaning 健康な被験者において観察されたmuvalaplinの安全性、忍容性、薬物動態および探索的薬力学は、Lp(a)値が上昇した患者におけるさらなる臨床評価を支持するものである。

Abstract

Importance リポ蛋白(a)(Lp[a])は動脈硬化性疾患や大動脈弁狭窄症と関連している。Lp[a]は、アポリポタンパク質（apo[a]）とapo B100との結合により形成される。muvalaplinは経口投与の低分子化合物であり、アポ[a]-アポB100間の相互作用を阻害することによりLp(a)の形成を阻害する一方、相同タンパク質であるプラスミノーゲンとの相互作用は回避する。
Objective Muvalaplinの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学的効果を判定すること。
Design, Setting, and Participants この第1相無作為化二重盲検並行設計試験は、オランダの1施設で114名の参加者を登録した（55名が単回増量群に、59名が多回増量群に割り付けられた）。
Interventions 単回漸増投与試験では、Lp(a)値にかかわらず、健康な参加者にmuvalaplinを1mg～800mgの範囲で単回投与した場合、またはプラセボを投与した場合の効果を評価した。複数回漸増投与試験では、Lp(a)値が30mg/dL以上の患者を対象に、muvalaplin（30mg～800mg）またはプラセボを14日間連日投与した場合の効果を評価した。
Main Outcomes and Measures 安全性、忍容性、薬物動態、探索的な薬力学的バイオマーカーなどが評価対象となった。
Results 無作為化された114人（単回上行投与群55人：平均年齢［SD］29［10］歳、女性35人［64％］、アメリカンインディアンまたはアラスカ先住民2人［4％］、白人50人［91％］、多人種3人［5％］；複数回上行投与群59人：平均年齢［SD］32［15］歳、女性34人［58％］、アメリカンインディアンまたはアラスカ先住民3人［5％］、黒人6人［10％］、白人47人［80％］、多人種3人［5％］）のうち、105人が試験を完了した。Muvalaplinは忍容性に関する懸念や臨床的に重大な副作用とは関連しなかった。30mg～800mgを14日間経口投与した結果、muvalaplinの血漿中濃度が上昇し、半減期は70～414時間であった。muvalaplinは初回投与後24時間以内にLp(a)血漿中濃度を低下させ、反復投与によりLp(a)はさらに低下した。プラセボ調整による最大Lp(a)低下率は63～65％で、93％の参加者でLp(a)血漿中濃度が50mg/dL未満となり、1日100mg以上の投与でも同様の効果が認められた。プラスミノーゲン濃度や活性に臨床的に有意な変化は認められなかった。
Conclusion Lp(a)形成を選択的に阻害する低分子化合物であるmuvalaplinは、忍容性に問題はなく、14日間の連日投与によりLp(a)値を最大65％低下させた。安全性、忍容性、Lp(a)値および心血管転帰に対するmuvalaplinの効果をさらに評価するためには、より長期かつ大規模な試験が必要である。
Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04472676

序文要約　written with ChatGPT4

本論文の冒頭では、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化性心血管病に対処するための新たな治療法の継続的な必要性について論じている。低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールを低下させる最善の努力をしても、心血管系イベントのリスクは残存している。この論文は、心血管疾患の新たな危険因子としてのリポ蛋白（a）またはLp（a）の役割を強調している。これまでの研究や遺伝学的研究により、Lp(a)の高値がこのような疾患のリスク上昇に直接関係していることが示されている。
現在のところ、Lp(a)アフェレーシス療法が用いられる場合もあるが、Lp(a)値を低下させる薬理学的治療法は承認されていない。しかし、Lp(a)の肝合成を標的とすることによってLp(a)レベルを低下させることを目的とした新しい治療アプローチが開発されている。これらのアプローチは初期の研究で有望な結果を示しており、現在大規模な臨床試験が行われている。
本論文では、分子レベルでLp(a)の形成を阻害することにより、Lp(a)レベルを低下させるようにデザインされた新しい経口剤であるMuvalaplinについても紹介する。具体的には、Lp(a)形成の主要成分であるアポリポ蛋白（apo[a]）とapo B100蛋白の結合を阻害する。このメカニズムは、Lp(a)濃度が低くなる自然発生の遺伝子変異を模倣したものである。

本試験の主な目的は、第1相臨床試験においてMuvalaplinの安全性、忍容性、薬物動態を評価することであり、この新しい経口剤がLp(a)値に対する効果についてヒトで試験されるのは初めてのことである。

Translated with DeepL

Discussion 要約 written with ChatGPT4

本論文の考察セクションでは、Lp(a)値を低下させることを目的とした新たな経口剤であるムバラプリンの使用に関して、いくつかの重要な知見と示唆に焦点を当てている。
安全性と有効性 第1相臨床試験において、ムバラプリンは14日間の投与期間中、重篤な有害事象は認められず、安全かつ忍容性が高いことが示された。Lp(a)値は用量依存的に最大65％低下し、最終投与から50日後もベースラインより低い値を維持した。
疫学的背景 この論文は、Lp(a)が心血管疾患の重大な危険因子であることを再確認している。Lp(a)値を低下させることにより心血管イベントのリスクを減少させる可能性があることを示す研究が引用されているが、どの程度低下させる必要があるかはまだ議論のあるところである。

他の治療法との比較 アポ(a)の肝生産を標的とする他の治療薬も現在開発中である。これらの薬剤は有望であるが、注射投与が必要であり、普及の障害となる可能性がある。ムバラプリンは経口剤であるという利点がある。

Lp(a)低下の程度： ムバラプリンは有効であったが、そのLp(a)低下作用は、現在開発中の他の非経口療法と比較すると、それほど大きなものではなかった。Lp(a)低下程度の臨床的意義はまだ不明であり、今後の研究課題である。
他の脂質およびプラスミノーゲンへの影響： ムバラプリンは他の脂質には有意な影響を与えず、線溶に関与するタンパク質であるプラスミノーゲンへの影響は最小限であった。このことは、アポ(a)とプラスミノーゲンの構造が類似していることに関連している。このようなプラスミノーゲンの最小限の低下が臨床的にどのような結果をもたらすかは、まだ解明されていない。

課題と限界 この論文では、Lp(a)レベルを測定するための標準化されたアッセイの欠如など、Lp(a)研究における現在進行中の課題を指摘している。また、現在の方法では、ムバラプリンによるLp(a)低下作用の真の程度が過小評価される可能性があることも示唆している。
今後の意味 本研究は、より広範な試験のための基盤を確立し、Lp(a)値の上昇を標的とした経口治療の選択肢の扉を開く可能性がある。
要約すると、ムバラプリンはLp(a)値を低下させる有望な経口治療薬であると思われるが、臨床的利益を得るためにどの程度までLp(a)を低下させる必要があるかについては、さらなる研究が必要である。
Translated with DeepL

ChatGPT4に聞いてみた。
「Lp(a)の動脈硬化、血栓、線溶への役割を教えてください」

Lp(a)（リポプロテイン（a））は、LDL（低密度リポプロテイン）に似た構造を持つ脂質複合体であり、心血管疾患（CVD）のリスク因子として知られています。以下に、Lp(a)が動脈硬化、血栓形成、および線溶（血栓を溶解するプロセス）に果たす役割について詳述します。
動脈硬化
動脈硬化は、動脈壁が硬くなり、厚くなる病気です。Lp(a)は、LDLと同様に動脈壁に沈着する可能性があり、動脈硬化を促進することが知られています。Lp(a)はまた、炎症反応を活性化させることがあり、これも動脈硬化の進行に寄与する可能性があります。

血栓形成
Lp(a)は、特に傷ついた血管壁に付着しやすいとされています。これにより、血栓（血液の塊）が形成される可能性が高くなります。Lp(a)はプラスミンと呼ばれる血栓を溶解する酵素の働きを妨げる成分も含んでいるため、血栓が形成されやすくなり、また、一度形成された血栓が溶解しにくくなる可能性があります。

線溶（血栓溶解）
Lp(a)はプラスミノーゲンと構造的に類似しているため、線溶系に影響を与える可能性があります。具体的には、Lp(a)がプラスミノーゲンレセプターに結合することで、正常な線溶プロセスが妨げられることが考えられます。これにより、血栓が溶解しにくくなる可能性があります。
以上のように、Lp(a)は動脈硬化、血栓形成、および線溶に複数の方法で影響を与えることが知られています。そのため、Lp(a)のレベルが高いと、心血管疾患のリスクが高くなる可能性があります。ただし、Lp(a)単独でのリスク評価は一般的には行われず、他のリスク因子（高血圧、高コレステロール、糖尿病など）と組み合わせて評価されます。医療の進展によって、今後新しい知見が得られる可能性もありますので、最新の医療情報を参照することが重要です。

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？