糸球体硬化症：importin-αを介したデンドリンの核内転座を阻害にて、ポドサイトの減少と糸球体硬化症を予防可能性
イベルメクチン好きには大好きな話題（皮肉を込めて）？
糸球体硬化症へ効果があるかどうか？
Empitu, Maulana A., Mitsuhiro Kikyo, Naritoshi Shirata, Hiroyuki Yamada, Shin-ichi Makino, Ika N. Kadariswantiningsih, Masashi Aizawa, Jaakko Patrakka, Katsuhiko Nishimori, and Katsuhiko Asanuma. “Inhibition of Importin-α–Mediated Nuclear Localization of Dendrin Atte Nuates Podocyte Loss and Glomerulosclerosis.” Journal of the American Society of Nephrology 34, no. 7 (May 3, 2023): 1222–39. https://doi.org/10.1681/asn.0000000000000150 .
【意義】 発症したポドサイトにおいてデンドリンの核内移行が認められるが、その機序や結果は不明である。腎症モデルマウスにおいて、デンドリンの欠損はタンパク尿、ポドサイト減少、糸球体硬化を抑制する。デンドリンの核内移行は、ポドサイトにおけるc-Jun N末端キナーゼのリン酸化を促進し、細胞接着を変化させ、細胞剥離によるアポトーシスを促進する。デンドリンの核内移行は、核局在化シグナル1（NLS1）配列とアダプタータンパク質であるインポーティンαによって媒介されることが明らかになった。importin-αを阻害すると、デンドリンの核内移行が阻害され、ポドサイトの減少が抑制され、腎症モデルにおける糸球体硬化が抑制された。従って、インポートαを介したデンドリンの核内転座を阻害することは、ポドサイトの減少および糸球体硬化症を阻止する潜在的な戦略である。
【背景】 ヒトの多くの腎疾患において、糸球体でのデンドリンの核内転位が観察されるが、そのメカニズムは不明である。本研究では、ポドサイトにおけるそのメカニズムとその結果について検討した。
【研究方法】アドリアマイシン（ADR）腎症モデルおよび膜関連グアニル酸キナーゼインバーテッド2（MAGI2）ポドサイト特異的ノックアウト（MAGI2 podKO）マウスを用いて、デンドリン欠損の影響を検討した。
全長デンドリンを過剰発現させたポドサイトと核局在シグナル1を欠失させたデンドリンを過剰発現させたポドサイトにおいて、デンドリンの核内移行機構とその影響を検討した。
importin-αの阻害にはイベルメクチンを用いた。
【結果】デンドリン欠損は、ADR誘発腎症およびMAGI2 podKOマウスにおいて、アルブミン尿、ポドサイト減少、糸球体硬化を抑制した。また、デンドリン欠損はMAGI2 podKOマウスの寿命を延長した。核デンドリンはc-Jun N末端キナーゼのリン酸化を促進し、その結果、培養ポドサイトのフォーカルアドヒージョンを変化させ、細胞接着を低下させ、アポトーシスを促進した。
デンドリンの核内移行は、古典的な二分割核局在シグナル配列とインポーティンαによって媒介される。
importin-α/βの阻害は、ADR誘発腎症およびMAGI2 podKOマウスにおけるアルブミン尿、ポドサイト減少、糸球体硬化症だけでなく、in vitroにおけるデンドリンの核内転位とアポトーシスを減少させた。
FSGSおよびIgA腎症患者の糸球体では、Importin-α3は核デンドリンと共局在していた。
【結論】デンドリンの核内移行は、ポドサイトにおける細胞剥離誘導アポトーシスを促進する。したがって、importin-αを介したデンドリンの核内転座を阻害することは、ポドサイトの減少と糸球体硬化症を予防するための潜在的な戦略である。
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perlexityに聞いてみた
One article explains that podocytes are an integral part of the glomerular filtration barrier in the kidney, and their function is dependent on actin cytoskeleton regulation within the foot processes4. Another article suggests that the relocation of dendrin to the podocyte nuclei is useful as a novel marker of podocyte injury in human glomerulopathy1.Regarding importin, one article shows that importin-beta is an inhibitor of microtubule aster assembly in Xenopus egg extracts and that Ran regulates the interaction between importin-beta and NuMA5. Another article suggests that importin-beta negatively regulates multiple aspects of mitosis via distinct domains that interact with different classes of proteins in6.Overall, while I could not find any direct information about the relationship between importin and dendrin in podocytes, these articles provide some background information on the biology of podocytes and the role of importin in cellular processes.：ある論文によれば、ポドサイトは腎臓の糸球体濾過バリアに不可欠な部分であり、その機能は足部プロセスにおけるアクチン細胞骨格の制御に依存しているとのことである4。 4 .別の論文では、ポドサイト核へのデンドリンの移動が、ヒト糸球体障害におけるポドサイト傷害の新規マーカーとして有用であることを示唆している。 1 . インポーティンに関しては、ある論文で、インポーティン-βがXenopus卵抽出液中の微小管アスター集合の阻害剤であること、そしてRanがインポーティン-βとNuMAの相互作用を制御していることが示されている5。 5 .また別の論文では、インポーティン-βは、以下のような異なるクラスのタンパク質と相互作用する異なるドメインを介して、有糸分裂の複数の側面を負に制御していることが示唆されている。 6 . 全体として、ポドサイトにおけるインポミンとデンドリンとの関係に関する直接的な情報は見つからなかったが、これらの論文は、ポドサイトの生物学と細胞プロセスにおけるインポリンの役割に関する背景情報を提供している。
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Not Accurate
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These findings suggest that the relocation of dendrin to the podocyte nuclei is useful as a novel marker of podocyte injury in human glomerulopathy.
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2. The function of endocytosis in podocytes - PubMed
Purpose of review: In this review, we discuss the role of endocytosis, a fundamental process internalizing molecules from the plasma membrane, ...
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The renal corpuscle of the kidney comprises a glomerular vasculature embraced by podocytes and supported by mesangial myofibroblasts, ...
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4. Regulation of the Actin Cytoskeleton in Podocytes - PubMed
Podocyte function is dependent on actin cytoskeleton regulation within the foot processes, structures that link podocytes to the glomerular ...
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5. Role of importin-beta in coupling Ran to downstream targets in microtubule assembly
We show that importin-beta is an inhibitor of microtubule aster assembly in Xenopus egg
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