中国：高尿酸血症病型subtypeと関連SNPs

2024年3月19日 09:54

中国：高尿酸血症病型subtypeと関連SNPs
以下概ね、ChatGPT4翻訳・要約

中国でも腎尿酸過剰負荷（ROL）subtype 8.8%、腎下部排泄低下（RUE） subtype 60.9%、複合型 23.1%、正常subtype 7.2%ということらしい。遺伝素因はROL型でオッズ比高く、特異的な唯一のSNP変異体はAIPのrs11227805変異体とのこと。RUEサブタイプに特異的なリスクSNPはSLC2A9のrs7679724変異体、ALDH2のrs671、およびCOMM4のrs73436803。複合サブタイプに特異的なリスクSNPはGCKRのrs1260326であった。複合サブタイプは、BMI、TG/HDL-C、ZJU指数が高く、この遺伝的変異によって説明される可能性があるインスリン抵抗性関連特性が高かった。

以下、perplexity検索
AIP rs11227805 refers to a gene variant associated with the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP). This specific genetic variation involves a C/G;T single nucleotide variant located upstream of the AIP gene. Studies have linked mutations in the AIP gene to conditions like pituitary adenomas, particularly in children and adolescents. The rs11227805 variant is part of the genetic landscape influencing these disorders, highlighting its relevance in understanding the genetic basis of pituitary adenomas[2][4].

Citations:
[1] https://www.xcode.life/gene/AIP.html
[2] https://www.disgenet.org/browser/1/1/3/9049/source__ALL/_b./
[3] https://community.adobe.com/t5/illustrator-discussions/how-can-i-fix-the-error-that-says-that-slicingattributes-aip-is-missing-on-cc-2017/td-p/8674881
[4] https://www.disgenet.org/browser/1/1/2/9049/source__ALL/_b./
[5] https://journals.lww.com/hep/Fulltext/2012/03000/Variant_in_the_glucokinase_regulatory_protein.15.aspx

SLC2A9 rs7679724 variant, ALDH2 rs671, and COMM4 rs73436803 are all genetic variations associated with specific genes. The SLC2A9 gene variant rs7679724 has been linked to uric acid levels and gout risk, particularly in the Japanese population[5]. ALDH2 rs671 is a well-studied genetic variant associated with various metabolic disorders like hypertension, diabetes, and coronary heart diseases in Asian populations[1][5]. On the other hand, the COMM4 gene variant rs73436803 does not appear to be directly discussed in the provided sources.

Citations:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8140463 /[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5593832 /[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35102643/[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8990728 /[5] https://www.nature.com/articles/s41371-019-0182-2GCKR rs1260326 is a significant genetic variant associated with various metabolic disorders. This variant involves a C to T substitution that leads to a proline-to-leucine change at position 446 (P446L) in the glucokinase regulatory protein (GCKR) gene. Studies have shown that this genetic variation is linked to conditions such as hypertriglyceridemia, fatty liver accumulation, and obesity-related metabolic disorders like insulin resistance and type 2 diabetes. The T allele of rs1260326 has been associated with reduced fasting blood sugar concentration, lower insulin resistance, and increased risk of metabolic syndrome in certain populations[1][3][4][5].
Citations:
[1] https://dmsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13098-021-00637-4 [2] https://www.nature.com/articles/s10038-023-01191-9[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22105854/[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10567336 /[5] https://journals.lww.com/hep/Fulltext/2012/03000/Variant_in_the_glucokinase_regulatory_protein.15.aspx

Qi, Han, Mingshu Sun, Robert Terkeltaub, Tony R Merriman, Haibing Chen, Zhiqiang Li, Aichang Ji, ほか. 「Hyperuricemia subtypes classified according to renal uric acid handlin g manifest distinct phenotypic and genetic profiles in people with gou t」. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 2024年2月27日, 10.1002/art.42838 . .

目的
高尿酸血症は腎における尿酸の処理に従って4つのサブタイプに分類される。本研究の目的は、2つの大規模で地理的に独立した痛風コホートにおいて、臨床的に定義された高尿酸血症サブタイプの生物学的特性（遺伝的背景を含む）を包括的に記述することである。

方法
高尿酸血症サブタイプは、腎尿酸過剰負荷（ROL）、腎下部排泄低下（RUE）、複合型、または腎正常として定義された。東アジア人口での血清尿酸（SU）濃度に関連付けられているか、または痛風リスク部位として以前に同定された20の単一ヌクレオチド多型（SNP）が遺伝子型決定された。加重ポリジェニックリスクスコアを計算し、遺伝的リスクの累積効果をサブタイプに評価した。

結果
4873人の参加者のうち、8.8%がROLサブタイプ、60.9%がRUEサブタイプ、23.1%が複合型サブタイプ、7.2%が正常サブタイプであった。ROLサブタイプは発症年齢の高さ、低いSU、トーフィ、糖尿病と独立して関連していた；RUEは低いBMIと非糖尿病と関連していた；複合型サブタイプは発症年齢の若さ、高いBMI、SU、eGFR、および喫煙と関連していた；正常サブタイプは発症年齢の高さ、低いSU、eGFRと独立して関連していた。13のSNPが痛風と関連しており、6つの共有部位とサブタイプ依存のリスク部位パターンがあった。高ポリジェニックリスクスコアはROLサブタイプ（OR=9.63, 95% CI 4.53-15.12）、RUEサブタイプ（OR=2.18, 95% CI 1.57-3.03）および複合型サブタイプ（OR=6.32, 95% CI 4.22-9.48）と低ポリジェニックリスクスコアと比較して関連していた。

結論
腎における尿酸の処理に従って分類された高尿酸血症サブタイプは、サブタイプ固有の臨床的および遺伝的特徴を持ち、サブタイプ独自の病理生理学的メカニズムを示唆している。

腎尿酸過剰負荷（ROL）、腎下部排泄（RUE）、複合型、または腎正常サブタイプ

TOPLINE:

2つの大規模で地理的に独立した痛風コホートの分析により、高尿酸血症の異なるサブタイプに関連する独特な臨床的および遺伝的特徴が明らかになり、各サブタイプに対する異なる病理生理学的経路を示している。

METHODOLOGY:

痛風患者における普遍的な状態である高尿酸血症は、尿中の尿酸排泄値に基づいて4つのサブタイプに分類されるが、各サブタイプの独特な生物学的特性はまだ徹底的に調査されていない。
中国の北部と南部の2つのセンターで行われたこの横断研究は、痛風を患う4873人の患者（平均年齢44.4歳；女性2.3%）における異なる高尿酸血症サブタイプの臨床的および遺伝的特性を理解することを目的としていた。
高尿酸血症のサブタイプは、24時間尿中尿酸排泄量および尿酸分画排泄値の両方に基づいて、腎尿酸過剰負荷（ROL）、腎下部排泄（RUE）、複合型、または腎正常サブタイプとして定義された。
痛風リスクに関連する20個の異なる単一ヌクレオチド多型について遺伝子型を決定された1240人の無作為に選ばれた患者に対して、ポリジェニックリスクスコアが計算された。
検体採取前に、全参加者は低プリン食（プリン摂取量 < 200 mg/日）を守り、尿酸値を下げる可能性のある任意の薬の摂取を中止するよう指示された14日間のウォッシュアウト期間を経過した。
最も一般的なサブタイプはRUE（60.9%）であり、次いで複合型（23.1%）、ROL（8.8%）、正常サブタイプ（7.2%）であった。
各高尿酸血症サブタイプに関連する臨床的予測因子は以下のとおりである：
ROLは発症年齢の高齢化、血清尿酸値の低下、滑膜液中の尿酸ナトリウム結晶量の増加、および糖尿病の存在が示された。
RUEは、体重指数（BMI）の低下と糖尿病の不在が示された。
複合型は発症年齢の若年化、BMIの増加、血清尿酸値の増加、喫煙の多さ、および慢性腎臓病（CKD）の進行段階の低下が示された。
腎正常サブタイプは高齢化、血清尿酸値の低下、腎結石の多さ、およびCKDの進行段階の進行が示された。
高対低ポリジェニックリスクスコアはROL（オッズ比[OR]、9.63；95% CI、4.53-15.12）、RUE（OR、2.18；95% CI、1.57-3.03）、および複合型（OR、6.32；95% CI、4.22-9.48）と相関した。

IN PRACTICE:
「これらの結果は、特定のサブタイプに対する臨床的および/または遺伝的変数に基づいたリスクモデルの開発を可能にし、さらには痛風/高尿酸血症に対するサブタイプ依存の遺伝子ベースの治療法を開発することができるだろう」と著者は付け加えている。

序文

高尿酸血症は、痛風を持つ人々にほぼ普遍的に存在し、一硫酸モノナトリウム結晶の沈着と臨床的に明白な痛風の発展のための主要な病理生理学的チェックポイントと考えられています。以前、尿中尿酸（UA）値に基づいて高尿酸血症が分類され、最も一般的な原因はUAの下部排泄であり、これは今も変わらず、最も一般的ではない原因は尿酸の過剰生産と分類されており、多くの患者が両方のメカニズムの組み合わせを持つと分類されました。しかし、尿酸トランスポーターABCG2の欠乏によって媒介される小腸のオレート排泄不足が、高尿酸血症だけでなく、一次性痛風で見られるような、腎臓におけるUA排泄の補償的増加も引き起こすことが明らかになりました。そのため、24時間尿中UA排泄（UUE）およびUA分画排泄（FEuA）の両方に基づいて、高尿酸血症は現在、腎UA過剰負荷（ROL）、腎UA下部排泄（RUE）、複合型、または腎正常サブタイプの4つのサブタイプとして分類されています。
しかし、腎UA処理に基づいて定義された高尿酸血症のサブタイプの臨床的および遺伝的特性は、比較研究によって体系的に定義されておらず、高尿酸血症分類の臨床的関連性を制限しています。ABCG2の変異によってABCG2が減少することは、40歳未満の早期の痛風発症、触知可能なトーフィと尿路結石の高まったリスクに関連しています。特定の病気のサブタイプに特化した薬理学的尿酸低下療法を調整する利点の証拠が引き続き現れていますが、腎尿酸過剰負荷の痛風病サブタイプに特有の管理ガイドラインを提供するための十分な証拠はまだありません。
ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、SUレベルと痛風のリスクに関連する多くの遺伝的変異を確認しました。高尿酸血症の因果変異は、通常、腎臓および腎臓外の尿酸トランスポーターまたはその調節因子、または尿酸合成を調節するパネル代謝の媒介因子をコードする遺伝子に見られ、主に腎臓、腸、および肝臓で発現する遺伝子がSUの主要な調節因子です。これらの変異のほとんどは人口間で共有されていますが、一部は民族集団特有のものです。
複数の臨床的に定義された高尿酸血症サブタイプ特異的遺伝子座が、日本の痛風患者のサブタイプゲノムワイドメタ解析によって特定されました。
RUEサブタイプ高尿酸血症の予測モデルが、腎臓および肝臓での尿酸排泄を含む7つの臨床変数および4つのSNP変数を使用して、受け入れられる精度で確立されました。これらの報告は、サブタイプ依存の分子標的およびサブタイプ特異的な治療/予防、高尿酸血症および痛風を示唆しています。
尿酸トランスポーター分子経路に加えて、他のメカニズムも臨床的特性に寄与する可能性があります。痛風患者は頻繁に代謝症候群およびその構成要素（約50％）を含む一連の共存症を経験します。高尿酸血症と代謝症候群の間には相互関係が確立されており、これらの関連する状態の主要な病因はインスリン抵抗性です。
関連するメカニズムには、機能不全の脂肪組織におけるパネルヌクレオチドの過剰な新生合成と、尿酸アニオン交換器URAT1および近位尿細管再取り込みトランスポーターGLUT9、および腎近位尿細管上皮細胞のアピカル膜におけるNa依存性アニオン共輸送体の刺激によるインスリンによる腎オレート再吸収の増加が含まれます。
インスリン抵抗性がどのようにして高尿酸血症のサブタイプの発達に寄与するかはまだ明らかではありません。
ここでは、腎UA処理に基づく高尿酸血症のサブタイプが、サブタイプ特異的な臨床的および遺伝的プロファイルによって定義されるフェノタイプ的な性質を持つという仮説を検証しました。これを行うために、我々は高尿酸血症の4つのサブタイプによって分類された痛風患者を対象に、横断観察研究を実施しました。

Discussion箇条書き要約

一部の尿酸および痛風リスク遺伝子座はサブタイプ間で共通しており、一部はサブタイプ依存であった。サブタイプ依存リスク遺伝子座の組み合わせに基づく加重PRSによると、高い遺伝的素因はROL（オッズ比=9.63、95% CI 4.53-15.12）、RUE（オッズ比=2.18、95% CI 1.57-3.03）、または複合サブタイプ（オッズ比=6.32、95% CI 4.22-9.48）のリスクを予測した。
すべてのサブタイプ間で共有されるリスクSNPが3つあり、別の3つは3つのサブタイプに関連していた。これら6つのSNP変異体は、本研究で痛風と強く関連しており、それぞれがSU濃度への因果リスク遺伝子座として同定されていた。
共通リスク遺伝子座はSU制御において基礎的な役割を果たしている。すべてのサブタイプに共通する4つの遺伝子座を除き、正常サブタイプに特異的な遺伝子座は観察されず、これがこのサブタイプの低いSUレベルと発症年齢の高さを説明するかもしれない。
ROLサブタイプに特異的な唯一のSNP変異体はAIPのrs11227805変異体であった。RUEサブタイプに特異的なリスクSNPはSLC2A9のrs7679724変異体、ALDH2のrs671、およびCOMM4のrs73436803であった。
複合サブタイプに特異的なリスクSNPはGCKRのrs1260326であった。複合サブタイプは、BMI、TG/HDL-C、ZJU指数が高く、この遺伝的変異によって説明される可能性があるインスリン抵抗性関連特性が高かった。
インスリン抵抗性は、回帰分析で示されたように、複合サブタイプにおける高いSUおよびより重度の発作の重要な原因であるかもしれない。インスリン抵抗性は、SUレベルを追加で増加させ、複合サブタイプにおける高いSUを部分的に説明するかもしれない。
一方、高いSUは先天性免疫を活性化させ、炎症を誘発する可能性がある。このサブタイプにおけるより頻繁な発作の増加に関与する他のメカニズムがあるかもしれないが、インスリン抵抗性は治療の候補ターゲットであるかもしれない。
この研究は中国の痛風患者を対象に行われたため、結果は他の人口に一般化できない可能性がある。

Perlpexityに聞いてみた。

高尿酸血症の病型分類には、過剰産生型、排泄不足型、混合型の3つの主要なカテゴリーが含まれます。過剰産生型は、HPRT遺伝子の異常、プリン豊富な食事、化学療法などの要因によって引き起こされることがあります。排泄不足型は、家族性若年性高尿酸血尿症や低カロリー食による急激な体重減少などの状態が原因で起こる可能性があります。混合型高尿酸血症は、グルコース6リン酸化酵素遺伝子の異常や過度のアルコール摂取などの問題から生じる可能性があります。

日本におけるSNP分析は、ヨーロッパ人と比較して高尿酸血症および痛風に関連するリスクアレルの有病率において顕著な違いを明らかにしました。研究により、日本人集団でのABCG2のrs2231142やSLC2A9のrs734553など、特定のリスクアレルが同定されました。これらのアレルは、日本人集団でヨーロッパ人と比較してより一般的であり、日本における高尿酸血症および痛風の高い有病率に寄与する遺伝的変異を強調しています。

引用文献:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8005056 /
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18409507/
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459218/
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3337984 /
[5]

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