認知機能関連long COVIDにおける血液脳関門障害

有名なのは"brain fog"だろうが、はIL6、IL8、TNF、S100βの血清レベルが有意に上昇し、画像上の変化も示した。S100βも増加していることより脳脊髄液関門の障害を示している。今後の治療オプションの開発に役立つだろう知見である。

Greene, Chris, Ruairi Connolly, Declan Brennan, Aoife Laffan, Eoin O’Keeffe, Lilia Zaporojan, Emma Connolly, ほか. 「Blood-brain barrier disruption in Long COVID-associated cognitive impairment」. Preprint. In Review, 2023年1月23日. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2069710/v2.

血管障害はCOVID-19の発症に大きく関与しており、現在long COVIDとして知られている状態に伴う神経学的後遺症を引き起こす可能性があり、現在までのところ、SARS-CoV-2感染に起因する神経学的合併症を有する個人における血液脳関門（BBB）機能を客観的に評価した研究はない。SARS-CoV-2感染による神経生物学的影響を、急性感染者（n = 76）および神経障害のあるなしにかかわらず長期COVIDが持続する患者を対象に検討した。
急性感染後、神経障害を有する患者では、BBBの破壊を示す血清S100βが増加していた。さらに，長期COVID患者（n = 32）の動的造影MRI（DCE-MRI）を用いて，前頭葉，後頭葉，側頭葉などの神経解剖学的領域でBBB透過性の上昇を観察し，神経障害を有する患者の全体脳容積および白質容積の欠損と相関していることを明らかにした．
神経障害患者では、GFAP、TGFβ、IL8などの血液ベースのバイオマーカーのレベルが上昇し、TGFβのレベルはBBB透過性および脳の構造的変化と相関していた。
COVID患者から分離した末梢血単核細胞は、IFNA/Gを含む炎症マーカーの持続的なアップレギュレーションを示し、in vitroでヒト脳内皮細胞への接着が増加した。
最後に、COVID患者由来の血清に内皮細胞を暴露すると、神経学的後遺症とは無関係に、ICAM-1、VCAM-1およびTNFの増加が引き起こされることがわかった。
これらのデータを総合すると、持続的な全身性炎症と持続的な局所的BBB機能不全が、長期のCOVIDに伴う神経障害の特徴であることが示唆される。
重要なことは、この患者群の治療や臨床管理において、このことが治療上も関連する可能性があるということ。

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解説：

本研究では、急性SARS-CoV-2感染と診断された患者、および認知障害の有無にかかわらず持続的な長期COVIDを経験している患者を対象に、COVID-19の神経生物学的影響を評価した。対象者は、神経症状の有無にかかわらず、18歳以上の回復したCOVID-19患者。また、感染後12週間以上症状が持続していると報告された長いCOVID患者も対象とした。
研究チームは、76人の急性COVID-19患者から血清学的検体を採取した。さらに、COVID-19パンデミック前に、感染していない対照検体25個を入手した。さらに、血清検体はBBB機能障害と炎症マーカーについてスクリーニングされた。その後、対象者を対象に、Q-SIT（Quick smell identification test）嗅覚検査、DCE-MRI（Dynamic Contrast Enhanced MRI）画像診断、肺画像診断、およびCOVID-19と診断された際に認められた血液学的特徴の評価を行った。嗅覚機能については、Q-SITを用いて評価した。さらに、候補者はSARS-CoV-2感染後、平均146日目にスクリーニングされた。
COVID-19検体および対照検体の平均年齢はそれぞれ44.7歳、44歳であった。最も頻繁に観察された症状は，味覚・嗅覚の喪失，呼吸困難，疲労，咳，発熱などであった．また，女性よりも男性の方が重度のCOVID-19感染を報告し，男性の方が酸素補給を必要とする人が多かった．
COVID-19の重症度は、世界保健機関（WHO）の重症度ガイドラインに基づいて評価され、非罹患者25名、中等症10名、軽症43名、重症23名となりました。
中等症例ではインターロイキン（IL）-8値の顕著な上昇が認められました。また、COVID-19の重症例では、IL-6、IL-8、腫瘍壊死因子（TNF）の値がかなり上昇していた'brain fog'の有無で患者を層別化すると、年齢、性別、感染の重症度を調整した後、'brain fog'症例ではIL6、IL8、TNF、S100βの血清レベルが有意に上昇していた。
'brain fog'症例が示した平均症状期間は222.75日、非'brain fog'症例は170.55日であった。
注目すべきは、参加者の50％が無嗅症を有しており、これはスクリーニング時に行われたQ-SIT検査で確認されたことである。ほぼ6人の参加者が、Montreal Cognitive Assessment (MoCA) テストで軽度から中等度の認知機能障害を示し、実行機能、想起、単語検索の障害も見られた。
この研究の結果、標準的な診断用MRI検査では、どの候補者にも病理学的な変化は見いだせなかった。
一方、DCE-MRI画像では、'brain fog'と診断されたCOVID-19患者の全脳漏出が有意に上昇したことが指摘された。研究チームは、'brain fog'のない群に比べ、'brain fog'群では血管の漏れがある脳体積の割合が増加していることを発見した。また、コホートを回復した患者、'brain fog'を伴うCOVIDが長い患者、'brain fog'を伴わないCOVIDが長い患者に層別化したところ、'brain fog'患者においては、回復した患者および'brain fog'を伴わないCOVIDが長い患者と比較して、BBB透過性が顕著に上昇することが示された。さらに、関心領域評価により、左右の側頭葉と左右の前頭葉で有意に高い漏出が検出された。
COVID-19の既往のある人とない人の比較では、主に側頭葉と前頭葉に体積欠損があり、後頭葉と側脳室にも高値が認められた。さらに、マクロ構造をコホート単位で比較したところ、'brain fog'患者の全体的な脳容積が減少し、'brain fog'患者と回復患者の両半球の大脳白質容積がかなり減少していることが示された。また、長期のCOVID患者、回復者、'brain fog'患者において、小脳白質の体積が減少していることも確認された。また、脳脊髄液（CSF）の体積は、脳霧グループのみ顕著な増加が見られた。
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https://www.news-medical.net/news/20230127/Disruption-of-the-blood-brain-barrier-due-to-long-COVID.aspx