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レカネマブ：ARIA以外の大出血リスク、特に抗凝固療法併用の問題点

Makisey


安全性の懸念として、アミロイド関連画像異常（ARIA）、ARIA-H (Hemorrhage): は微小出血（microhemorrhages）と表在性脳脊髄液下が特に問題とされるが、それ以外に、特に問題とされるのが脳大出血と、抗凝固療法併用の問題点についての記事

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1. 警告1.1 本剤の投与は、アミロイドPET、MRI等の本剤投与にあたり必要な検査及び管理が実施可能な医療施設又は当該医療施設と連携可能な医療施設において、アルツハイマー病の病態、診断、治療に関する十分な知識及び経験を有し、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師の下で、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。
1.2 本剤の投与開始に先立ち、本剤投与によるARIAの発現割合、ARIAのリスク及びリスク管理のために必要な検査、ARIA発現時の対処法について、患者及び家族・介護者に十分な情報を提供して説明し、同意を得てから投与すること。また、異常が認められた場合には、速やかに主治医に連絡するよう指導すること

として、ARIAについては特に重要視している。

Use of Lecanemab for Patients With Cardiovascular Disease: The Challenge of Uncertainty | Dementia and Cognitive Impairment | JAMA | JAMA Network

2023年7月6日、レカネマブは、フェーズ3のCLARITY-AD試験の結果を受けて、アルツハイマー病による軽度の認知障害や初期の認知症治療のために、米国食品医薬品局(FDA)から完全承認を受けました。軽度の認知障害や初期の認知症の患者群において、レカネマブは18ヶ月間にわたって、臨床認知症評価-箱の合計スコアで測定した障害の進行を27％遅らせました。この薬の疾患修飾効果の臨床的意義に関する議論はさておき、この破壊的で進行性の疾患に影響を受ける個人から非常に期待されており、メディケア・メディケイド・サービスセンター(CMS)によって広範囲にわたってカバーされています。
現在、薬の導入初期段階では、薬の潜在的な有害効果を最小限に抑えるために患者が慎重に選択されています。アミロイドβ標的モノクローナル抗体(抗アミロイドmAbs)試験における主要な安全性の懸念事項は、アミロイド関連画像異常(ARIA)であり、最も懸念されるのは脳内大出血です。ほとんどのARIAケースは無症状ですが、脳内大出血は稀ですが、死亡や障害を引き起こす可能性があるため問題となります。
同時に行われる抗凝固療法、脳アミロイド血管症、およびアポリポ蛋白ε4のホモ接合体が確立されたリスクファクターです。CLARITY-ADでは、レカネマブはプラセボと比較してmacrohemorrhageのリスクを増加させました(0.7％対0.2％)、抗凝固剤を受けている患者では受けていない患者と比較してリスクが高くなりました(2.4％対0％)。CLARITY-ADのオープンラベルフェーズでレカネマブ治療に関連する死亡が3件あり、すべてが脳内大出血に起因していました。同様に、TRAILBLAZER-ALZ 2試験のフェーズ3では、ドナネマブによる重度のARIAが原因で死亡したケースが3件ありました。
抗血栓療法は、抗アミロイドmAbsを検討している患者にとってユニークな課題を提示します。FDAのレカネマブの承認においては、アポリポ蛋白ε4のホモ接合体を持つ個人に対して薬の使用に警告しましたが、同時抗凝固療法のリスクについては助言しません

  1. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease.  N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948IF: 158.5 Q1PubMedGoogle ScholarCrossref

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Perplexityに聞いてみた

アミロイド関連画像異常（ARIA）は、アルツハイマー病の患者が抗アミロイド療法を受けている際に、脳の磁気共鳴画像（MRI）スキャンで観察される異常な差異です。ARIAは二つのタイプに分類されます：ARIA-Eは脳浮腫を伴うもので、ARIA-Hはしばしばヘモシデローシスを伴う脳微小出血（mH）を指します。ARIA-Eは血液脳関門の破壊から生じ、液体の蓄積につながりますが、ARIA-Hは脳における小さな出血を含みます。ARIAの診断基準には、エデマまたは出血のMRI所見が含まれ、これらは画像検査中に通常検出され、放射線科医が認識して監視することが重要です。これらの異常は、アデュカヌマブのようなモノクローナル抗体を含む抗アミロイド薬剤と関連しており、アルツハイマー病治療試験の文脈で考慮することが重要です。

ChatGPT4（故に真偽注意必要）

ARIA（Amyloid-Related Imaging Abnormalities、アミロイド関連画像異常）は、アルツハイマー病の治療で使用されるいくつかの抗アミロイド薬に関連した、MRIスキャンで観察される異常のことです。ARIAは、主にアミロイドβを標的とする治療薬による治療を受けている患者で見られ、2つの主要な形式があります。

  1. ARIA-E (Edema or Effusion): 脳内における浮腫または漏出を指し、脳の特定の領域における水分の異常蓄積を伴います。これは、T2加重画像やFLAIR画像で高信号として現れることが多いです。

  2. ARIA-H (Hemorrhage): 脳出血を指し、これには微小出血（microhemorrhages）と表在性脳脊髄液下出血（superficial siderosis）が含まれます。T2*加重画像やSWI（susceptibility weighted imaging）で検出されることが多いです。

ARIAの診断基準:

ARIAの診断は、主にMRIスキャンに基づいて行われます。具体的な基準は、研究や臨床試験によって若干の違いがありますが、以下のような特徴に基づいています：

  • ARIA-E: MRIのFLAIRまたはT2加重画像で確認される白質や灰白質の浮腫。これは通常、使用している抗アミロイド薬の投与後数週間以内に現れることが多いです。

  • ARIA-H: MRIのT2*加重画像やSWIで確認される脳内の微小出血や表在性脳脊髄液下出血。ARIA-Eとは異なり、ARIA-Hは治療開始前に存在している場合もありますが、治療によって新たに発生することもあります。

ARIAのリスク要因:

  • アポリポプロテインE（APOE）ε4アレルの存在

  • 高齢

  • 既存の脳血管病変

  • 特定の薬剤への露出

ARIAの診断と管理は、アルツハイマー病の治療において重要な側面であり、特に抗アミロイド治療を行う際には慎重なモニタリングが必要です。症状が現れた場合は、治療の中断や調整が必要になることがあります。

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