ピレスパ作用機序：MRTFシグナルが直接的標的

ピレスパの作用機序は"成長因子分泌抑制やI型・II型プロコラーゲン産生抑制等により肺の線維化を低減させる"というものだったが・・・

Ma, Hsiao-Yen, Jason A. Vander Heiden, Salil Uttarwar, Ying Xi, Elsa-Noah N’Diaye, Ryan LaCanna, Patrick Caplazi, et al. “Inhibition of MRTF Activation as a Clinically Achievable Anti-Fibrotic Mechanism for Pirfenidone.” European Respiratory Journal 61, no. 4 (April 2023): 2200604. https://doi.org/10.1183/13993003.00604-2022.

Inhibition of MRTF activation as a clinically achievable anti-fibrotic mechanism for pirfenidone

【背景】 特発性肺線維症（IPF）は、肺の肺胞領域における線維芽細胞/筋線維芽細胞の異常な集積とコラーゲンマトリックスの過剰な沈着を特徴とする進行性の線維性疾患である。IPF治療薬として初めて承認されたピルフェニドン（PFD）は、肺機能の低下を著しく抑制する一方で、その根本的な抗線維化機構は未だ解明されていません。
【方法】 ヒトIPF初代組織のトランスクリプトーム解析と免疫蛍光解析を実施した。
【結果】IPF肺に集積する筋線維芽細胞において、ミオカルディン関連転写因子（MRTF）シグナルが活性化していることを明らかにした。さらに、PFDが臨床的に達成可能な濃度（半値最大阻害濃度50～150μM、最大阻害率90%以上、患者におけるPFDの最大濃度100μM未満）でヒト初代肺線維芽細胞におけるMRTF活性化を阻害することを明らかにした。メカニズム的には、PFDはMRTFとアクチンの相互作用を間接的に促進することで阻害効果を発揮していると思われる。最後に、PFDを投与したIPF肺は、ナイーブなIPF肺に比べ、線維芽細胞巣領域におけるMRTF活性化が有意に少ないことが示された。
【結論】 この結果は、MRTFシグナルがPFDの直接的な標的であることを示唆し、PFDの抗線維化作用の一部が肺線維芽細胞におけるMRTF阻害に起因している可能性を示唆するものであった。

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序文から

過去数十年間で動物において組織線維症を治療することが何度も成功していますが、IPF患者に臨床的な利益をもたらすのはPFDとNTDだけです[[9, 10]]。今回の研究で初めて、PFDがMRTFシグナリングを臨床的に関連する標的として抑制できることが示されました。これは、PFDのMRTFシグナリングに対する抑制効果を定量的に評価した一連の解析によって支持されています。PFDはMRTFの核内蓄積を抑制することが主な生物学的活性であり、IC50が50～150µMで、最大抑制率が90%以上であることが示されました。

また、PFDがMRTFシグナリングに対する拮抗作用の分子基盤も調べられました。PFDはRhoA活性化やアクチン重合に影響を与えず、MRTFとアクチンの相互作用を間接的に促進することが分かりました。今後の研究で、PFDのアクチン/細胞骨格ネットワーク内での直接的な作用部位を解明する必要があります。

PFDの抗線維化作用は、TGF-β、TNF-α、p38シグナリングなどの抗炎症・抗線維化活性と関連しているとされていますが、これらの研究ではPFDの使用濃度が高すぎることが問題です[[14, 63-65]]。MRTFシグナリングが機械的ストレスの重要な調節因子であり、PFDのMRTFシグナリングに対する抗作用がその治療効果に寄与している可能性があります。

PFDの主な副作用は、皮膚疹、消化器症状、体重減少、肝機能の低下などですが[[9, 68]]、MRTF欠損がこれらの副作用と関連しているという報告はありません[[23, 69, 70]]。PFDの副作用のメカニズムがその抗線維化活性とは独立している可能性があります。今後、PFDの非MRTF標的を調査し、PFDの治療指数を改善するための改変が可能かどうか検討する必要があります。

先進国での死亡の最大45％が進行性線維化疾患に起因するとされています[[5]]。しかし、最近まで、線維化進行の分子ドライバーに関する理解の不足から、安全で有効な抗線維化療法の開発は困難でした。今回の研究で、PFDが臨床的に関連するMRTF阻害剤であることが明らかになり、PFDの抗線維化作用のメカニズムを解明するだけでなく、MRTFシグナリングを慢性線維化進行の治療可能なドライバーとして照らし出すことができました。

今回の研究成果により、PFDの抗線維化効果とその副作用に関する理解が深まり、より効果的で安全な治療法の開発が期待されます。また、PFDの作用機序の解明は、他の線維化疾患に対する治療法の開発にも役立つ可能性があります。今後の研究では、PFDの直接的な分子標的やその副作用のメカニズムをさらに調査することで、患者さんにとってより良い治療薬を開発することができるでしょう。


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discussion要約 written with Bard

特発性肺線維症（IPF）は、進行性で致死的な間質性肺疾患であり、診断後の生存期間中央値は3-5年である。本疾患は、肺に筋線維芽細胞が蓄積し、過剰な量の細胞外マトリックスタンパク質の合成と沈着が起こることが特徴です。その結果、肺機能の低下が進行し、最終的には患者さんの死亡に至ります。

ピルフェニドン（PFD）は、IPFの治療薬として承認されている薬です。PFDは、MRTFシグナルを含む複数の線維化促進経路の活性を阻害することにより作用します。MRTFは、筋線維芽細胞の活性化に関与する転写因子である。PFDは、MRTFとアクチンの相互作用を促進することで、MRTFシグナルを阻害する。これにより、MRTFが核内に入り、線維化促進遺伝子を活性化することができなくなる。

抄録に記載された研究では、IPF肺におけるPFDの抗線維化効果を調査しました。研究者らは、PFD治療がIPF肺におけるMRTFの活性化を有意に減少させることを発見した。これは、筋線維芽細胞の数の減少、細胞外マトリックスタンパク質の沈着の減少に関連していた。研究チームは、PFDがMRTFシグナルを阻害し、これがIPFにおける抗線維化作用に寄与していると考えられると結論づけた。

これらの知見は、PFDがIPFの新しい治療法として有望であることを示唆しています。これらの知見を確認し、IPFに対するPFD治療の最適な用量と期間を決定するために、さらなる研究が必要である。

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