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２型糖尿病・MASLD：SGLT2iはDPP4iと比較しMLOのリスク低減示ず

Makisey

結果の図表見ていると、SGLT2iの方か効果ありそうなのだが・・・統計学的有意差というか信頼区間跨いでいるということでリスク差なしということらしい。

DPP4iの立場は少々低下しているので商品寿命の延長にはつながった？

Shen, Tsung‐Hua, Elizabeth S. Aby, David VockとJoel F. Farley. 「Sodium‐glucose Co‐transporter‐2 Inhibitors versus Dipeptidyl Peptidase‐4 Inhibitors on Major Liver Outcomes in Metabolic Dysfunction‐associated Steatotic Liver Disease」. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2024年8月12日, dom.15853. https://doi.org/10.1111/dom.15853.

目的
2型糖尿病（T2D）および代謝機能障害に関連した脂肪性肝疾患（MASLD）を有する患者において、主要な肝臓関連アウトカム（MLO）に対するナトリウム-グルコース共輸送体2阻害剤（SGLT2i）とジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤（DPP4i）の有効性を比較する。

材料および方法
Merative MarketScanデータベースを使用し、特定の肝臓疾患や手術歴のないメトホルミンを使用している成人のT2DおよびMASLD患者を対象にした。2014年1月1日から2022年12月31日までにSGLT2iまたはDPP4iを開始した患者を特定した。主要なアウトカムは、MLO診断までの時間とした。重複加重法を用いて共変量をバランスさせ、Cox比例ハザードモデルを用いて生存解析を行った。

結果
44,651人の患者のうち、22,100人がSGLT2iを、22,551人がDPP4iを開始した。
加重後、SGLT2i群のMLO発生率は1,000人年あたり3.8であり、DPP4i群は1,000人年あたり3.9であった。
調整ハザード比（aHR）は0.82（95% CI, 0.60-1.10）であった。SGLT2iの開始は、別個の分析において肝硬変（aHR: 0.77; 95% CI, 0.55-1.06）または肝細胞癌（aHR: 0.99; 95% CI, 0.47-1.83）との関連は認められなかった。サブグループおよび感度分析でも有意な結果は得られなかった。

結論
T2DおよびMASLDを有する患者において、SGLT2iはDPP4iと比較してMLOのリスクを低減させなかった。臨床医は、患者全体の状況とSGLT2iの追加の利点を考慮して、DPP4iからの切り替えを判断すべきである。

序文要約

  1. 代謝機能障害に関連した脂肪性肝疾患（MASLD）は、2型糖尿病（T2D）を有する個人において高い有病率を示しており、米国ではT2D患者の約65%がMASLDを有するとの報告がある。

  2. T2DとMASLDの間には密接な関係があり、これらの患者に対して包括的かつ統合的な管理アプローチが必要である。特に、MASLDは肝硬変や肝細胞癌（HCC）の主要な原因であり、これらはMASLD患者における死亡原因の上位3つの一つである。

  3. T2DおよびMASLDを有する患者に対する最適な薬物治療法はまだ確立されていない。ピオグリタゾンはMASLDの組織学的改善に有望な効果を示すが、副作用として体重増加、液体貯留、心不全リスクの増加があるため、その臨床応用は制限される。

  4. DPP4阻害剤（DPP4is）およびGLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）は、T2DおよびMASLD患者において有益な効果を示す可能性があるが、これを支持する研究は少数である。

  5. SGLT2阻害剤（SGLT2is）は、T2D管理において有効な新しいクラスの糖尿病治療薬であり、心血管リスクの低減や入院・救急外来訪問の減少に効果を示している。さらに、体重減少や肝酵素の改善などの副次的な有益効果も報告されている。

  6. 動物実験では、SGLT2isが肝臓保護作用を有し、肝内新生脂肪酸生成の抑制、炎症、アポトーシス、酸化ストレスの軽減をもたらすことが示されている。

  7. SGLT2isは、T2DおよびMASLDを有する患者に対して、心血管保護効果や肝臓保護効果が期待されるが、これまでにSGLT2isが肝硬変やHCCといった主要な肝臓アウトカム（MLO）に与える影響を調査した研究はない。

  8. 本研究では、SGLT2isがMASLDおよびT2D患者においてMLOリスクを低減する効果を評価することを目的としている。DPP4isを対照薬として選択し、SGLT2isの肝臓保護効果を比較する。

  9. 本研究の結果は、DPP4isからSGLT2isへの切り替えを検討する際に、臨床医にとって有益な情報を提供するものである。GLP-1RAsやピオグリタゾンなどの他の薬剤は、既知の肝臓保護効果や減量効果があるため、比較対象から除外した。

  10. この研究を通じて、MASLDおよびT2D患者における肝臓関連合併症の管理を通じて健康アウトカムを向上させることを目指している。

Discussion要約

  1. 本研究では、商業的なクレームデータベースの実世界データを利用して、SGLT2阻害剤（SGLT2i）とDPP4阻害剤（DPP4i）が2型糖尿病（T2D）および代謝機能障害に関連した脂肪性肝疾患（MASLD）患者における主要な肝臓アウトカム（MLO）に与えるリスクを比較した。その結果、SGLT2iの使用が肝硬変や肝細胞癌（HCC）のリスクを低減することに有意な関連は見られなかった。これは肥満の有無、インスリンの使用状況、スタチンの使用状況に関わらず同様であった。

  2. 結果は異なる統計的アプローチやコホート調整を用いた複数の感度分析によってさらに検証された。この結果は、SGLT2iの肝臓アウトカムへの潜在的な利益を示唆する以前の研究とは異なるが、MLOに関してSGLT2iがDPP4iに比べて優れた効果を持たないことを示唆する最近の研究と一致している。

  3. SGLT2iは2013年に市場に導入され、心血管保護やその他の利点から使用が増加しており、現在では米国のT2D治療の9.4%を占めている。しかし、SGLT2iがT2Dと共存する他の病態、例えばMASLDに対してどのような効果を持つかについては、まだ明確な証拠が不足している。本研究は、SGLT2iがDPP4iと比較して肝硬変やHCCのリスクを低減しないことを示し、この知識のギャップを埋めるものである。

  4. この結果は、以前の研究（例えば、ダパグリフロジンが肝酵素を改善することを示した系統的レビューやメタアナリシス、およびE-LIFT試験でエンパグリフロジンが肝脂肪を減少させ、ALTレベルを改善することを示した研究）とは対照的である。また、CREDENCE試験の事後解析では、カナグリフロジンが肝線維化マーカーを改善することが示され、CANVAS試験でもカナグリフロジンが肝生化学と代謝に有益な影響を与えることが示唆されている。

  5. しかし、米国糖尿病学会（ADA）のコメントによれば、これらの血清マーカーは肝炎の重症度を示す代替マーカーとしての正確性に欠ける。さらに、これらの研究はいずれも肝硬変やHCCのような主要な臨床アウトカムを対象としていない。

  6. 最新のADAガイドラインには、T2D患者のMASLD治療に関する勧告が含まれており、ピオグリタゾンやGLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）の使用が推奨されているが、その使用を支持する強力な証拠はまだ不足している。特に、ピオグリタゾンについては、心不全の悪化などの潜在的な副作用が懸念されている。

  7. 最近の韓国の全国データベースを利用した後ろ向きコホート研究では、SGLT2iの使用が他の経口糖尿病治療薬（スルホニルウレア剤、チアゾリジンジオン、DPP4iなど）と比較してMASLDの回復やMLOの改善においてより有利であることが示唆された。しかし、SGLT2iとDPP4iを直接比較した場合、その結果は統計的に有意ではなく、本研究の結果と一致している。

  8. 以前の研究の主要な制限は、SGLT2iグループのフォローアップ期間が短く、サンプルサイズが比較的小さかったことであり、これがMLOの性質を正確に捉える能力を制限していた可能性がある。本研究では、2014年から2022年までの研究期間をカバーする比較効果研究デザインを採用して、SGLT2iとDPP4iの間のより明確な比較を提供した。

  9. 本研究の結果は、SGLT2iの使用がDPP4iと比較してMLOに対する優位性を示さないことを示唆している。この結果は、SGLT2iがMASLDの改善に与える影響に関する現在の証拠と完全に一致しているわけではない。SGLT2iとDPP4iは、T2DおよびMASLD患者によく処方される薬剤であるが、SGLT2iの減量効果、心血管保護効果、腎臓安全性の向上などがますます認められているため、心不全や慢性腎疾患などの基礎疾患を持つ患者にはSGLT2iが好まれるかもしれない。

  10. しかし、MASLDの特定の文脈においては、SGLT2iまたはDPP4iの選択について、患者、薬剤師、その他の医療専門家と効果や安全性を考慮した上で十分な議論を行うことが望ましい。


指定された治療法を守った参加者に対する「プロトコール通りの効果」を分析しました。この分析では、治療の中断や非遵守を考慮するために「逆確率重み付け（IPW）」を使用しました。これは、治療開始後90日ごとに評価され、各時間点での遵守確率を計算し、それに基づいた重みを使って効果を評価しました。



指定された治療法を守った参加者に対する「プロトコール通りの効果」を分析しました。この分析では、治療の中断や非遵守を考慮するために「逆確率重み付け（IPW）」を使用しました。これは、治療開始後90日ごとに評価され、各時間点での遵守確率を計算し、それに基づいた重みを使って効果を評価しました。

$$ {SW}t^Z=\prod \limits{k=1}^t\frac{Probability\ of\ adherence\ at\ k\ by\ time- independent\ covariates}{Probability\ of\ adherence\ at\ k} $$


主要な肝臓のアウトカム

影響を与える可能性のある要因に対処するために、SGLT2阻害剤（SGLT2i）を使用している患者とDPP4阻害剤（DPP4i）を使用している患者の結果を比較する際に、「オーバーラップ・ウェイティング（OW）」という方法を用いた。OWは、精緻化された傾向スコア（PS）法であり、ランダムに行われる臨床試験の条件を模倣することを目的としている。この方法では、別の治療グループに割り当てられる確率に基づいて、個々の患者に重みを割り当てる。具体的には、SGLT2iグループの患者にはDPP4iを受ける確率に基づいた重み（1 - PS）が、DPP4iグループの患者には逆の確率に基づいた重み（PS）が割り当てられる。このアプローチによって、すべての患者が分析に含まれ、モデルで使用される要因の平均がバランスよく調整されるようになる。OWは他の重み付け方法と比較して、さまざまなシミュレーション研究において高い精度を示している。

追跡期間の中央値で3.2年間にわたり、SGLT2阻害剤（SGLT2i）グループの377人とDPP4阻害剤（DPP4i）グループの326人が、主要な肝臓の問題（MLO）を経験した。

OW分析を行った患者の中で、SGLT2iグループのMLOの発生率は、1000人年あたり5.2であり、DPP4iグループでは1000人年あたり5.3であった。OW後の調整されたハザード比（HR）は0.92（95%信頼区間：0.60-1.10）であり、統計的な有意差は見られなかった。MLOに関する調整後の累積発生率曲線は図2に示されている。

事前に決められたプロトコールでは、研究期間中ずっとSGLT2iまたはDPP4iを使用し続けることが求められていたが、SGLT2iの使用は、肝硬変や肝細胞癌（HCC）を含むMLOのリスクを低減させることには関連しなかった（調整後HR：0.94、95%信頼区間：0.79-1.12）。

主要な肝臓アウトカムの別々の分析
肝硬変と肝細胞癌（HCC）を個別に分析したところ、SGLT2阻害剤（SGLT2i）グループとDPP4阻害剤（DPP4i）グループの間で、全体の肝硬変の発生率に有意な差は認められなかった（調整ハザード比: 0.77; 95%信頼区間: 0.55-1.06）。同様に、代償性肝硬変（調整ハザード比: 0.77; 95%信頼区間: 0.38-1.37）または非代償性肝硬変（調整ハザード比: 0.77; 95%信頼区間: 0.53-1.09）の発生においても、SGLT2iグループとDPP4iグループの間で有意な差は見られなかった。さらに、HCCの発生率においても、両グループ間に有意な差はなかった（調整ハザード比: 0.99; 95%信頼区間: 0.47-1.83）。すべての主要な肝臓アウトカムの結果は表2に示されている。

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