欧州腎臓病学会３つの有望新薬：runcaciguat、cotadutide、osocimab

2023年7月18日 14:53

European Renal Association Congressの３つの研究発表
Promise in Chronic Kidney Disease for 3 New Agents (medscape.com)

runcaciguat (Bayer), a soluble guanylate cyclase activator

可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬であるランカシグアト（バイエル社製）を8週間投与したところ、2型糖尿病患者において、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬によるバックグラウンド治療の有無にかかわらず、アルブミン尿がベースライン時およびプラセボ投与時の両方から40％以上減少した。この試験は、CKDで尿中アルブミン／クレアチニン比（UACR）が異常に上昇している患者170例を対象とした8週間の無作為試験である。

runcaciguatは毎日服用する経口薬で、グアニル酸シクラーゼを活性化し、サイクリックGMPを回復させ、酸化ストレスに対する腎保護作用を回復させる
CONCORD第2相試験では、推定糸球体濾過量（eGFR）が25〜60mL/分/1.73m2、UACRが30〜3000mg/g、アテローム性動脈硬化性心血管疾患または軽度から中等度の心不全が確立しており、2型糖尿病または高血圧を有する45歳以上の成人170人が、ランカシグアト投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けられた。runcaciguatを投与された患者は、1日最大用量120mgまで週4回増量され、その後4週間の維持期が設けられた。主要エンドポイントは、投与3、4、8週後の朝のスポット排尿におけるベースラインからのUACRの変化（3時点の平均）であった。ほぼ全例がアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の安定した最大耐容量を投与されていた。SGLT2阻害薬による治療を受けていない63例の2型糖尿病患者のうち、runcaciguatを投与された44例では、プラセボを投与された19例では7％の増加であったのに対し、投与3、4、8週後のUACRはベースラインから平均41％低下した。

runcaciguatはベースラインからUACRを40％以上低下させた
SGLT2阻害薬を投与された58例の2型糖尿病患者のうち、runcaciguatを投与された45例のUACRはベースラインから平均46％低下したのに対し、13例の対照群では平均4％上昇した。また、2型糖尿病のない47人の患者のうち、runcaciguatを投与された38人のUACRのベースラインからの平均低下率は45％であったが、対照群11人のUACRの平均低下率はさらに大きく60％以上であった。
プラセボを投与された糖尿病のない患者における変化は、このサブグループの人数が少ないことから、偶然の所見であったかもしれないと注意を促した。
runcaciguatの投与により、収縮期血圧はベースラインから平均3mmHg低下（対照群では平均2mmHg上昇）し、平均心拍数はわずかに上昇（3拍/分 vs 0.5拍/分）し、平均eGFRはわずかに低下（-2mL/分/1.73m2 vs 2mL/分/1.73m2）し、A1cはわずかに低下（-0.3％ポイント vs 変化なし）した。
runcaciguatは「忍容性も良好」であり、runcaciguat投与患者の80％が1日の最高用量まで漸増することができ、軽度または中等度の治療有害事象はルンカシグアトを投与された患者の69％、対照群の53％に発現した。重篤な有害事象はruncaciguat投与群の6.5％、対照群の8.5％に発現した。全体として、Gansevoort氏は安全性プロファイルは "安全性の懸念はない "と述べた。

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cotadutide (AstraZeneca), a dual agonist to receptors for two nutrient-stimulated hormones

2番目の研究では、CKDと2型糖尿病の患者248人を、グルカゴンとグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）という2つの栄養刺激ホルモンの受容体に対するデュアルアゴニストであるcotadutide（アストラゼネカ社製）の治療に無作為に26週間割り付け、コタデュチドがプラセボと比較して平均45％〜51％のUACRの減少を安全にもたらすことを明らかにした。cotadutideは、2つの異なる栄養刺激ホルモンの受容体に対するデュアル・アゴニストとして作用する最初のFDA承認単一分子であるティルゼパチド（モウンジャロ）が切り開いた道を踏襲している。ティルゼパチドと同様に、cotadutideもGLP-1受容体に対するアゴニスト作用を有するが、ティルゼパチドとは異なり、第2のホルモン受容体はグルカゴン受容体アゴニストである。cotadutideは半減期が12時間であるため、1日1回の注射で投与される。
本試験では、eGFRが20〜90mL/min/1.73m2、UACRが50mg/g以上の2型糖尿病およびCKDの成人248人が無作為に割り付けられた。全例がACE阻害薬またはARBを服用しており、40％以上がSGLT2阻害薬を服用していた。患者はcotadutide、またはGLP-1作動薬のセマグルチド（オゼンピック）を1日3回1mg/週注射、またはプラセボのいずれかを投与された。治療は26週間続けられたが、主要エンドポイントは14週後のベースラインと比較したUACRの変化であった。
cotadutideは14週後に用量依存的にUACRを低下させ、その範囲は1日100μg投与で約25％、1日300μg投与で約45％、1日600μg投与で約50％であったと、英国ケンブリッジにあるAstraZeneca社のメディカルディレクターであるViknesh Selvarajah氏（MBChB, PhD）は報告した。UACRの平均減少はプラセボ投与時のベースラインから約10％の減少であった。cotadutideの2つの最高用量は、治療開始26週までこのレベルのUACR減少を維持した。cotadutide治療はeGFRにはほとんど影響を及ぼさなかった。

治療中止に至った有害事象は、cotadutideの最低用量2群ではそれぞれ4％にみられたが、最高用量では21％にみられ、プラセボ投与群では8％、セマグルチド投与群では16％にみられた。cotadutideの有害事象のほとんどは消化器系、特に悪心と嘔吐であった。最高用量のcotadutideを投与された患者における発生率は、1mgのセマグルチドを週1回投与された患者における発生率と同様であった。

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novel antithrombotic agent osocimab (Bayer), an antibody that inactivates factor XIa from the intrinsic pathway of the coagulation cascade

3番目の試験は、凝固カスケードの内在性経路から第XIa因子を不活性化する抗体である新規抗血栓薬osocimab（バイエル）を試験したものである。無作為に割り付けられた704人の血液透析を受けている末期腎臓病患者において、osocimabを毎月1回、最長12ヵ月間注射したところ、凝固リスクが29〜34％減少し、大出血または臨床的に関連性のある非大出血イベントの発生率が減少した。血液透析を受けている末期腎臓病患者では、血栓性イベントと大出血の両方のリスクが高いことから、研究者らは、第XIa因子を阻害することで内因性凝固を抑制するosocimabなどの抗凝固療法に対する新しいアプローチを模索している。

CONVERT第2b相試験では、血液透析を受けている安定した成人704人が、osocimabの低負荷量および維持量、または2倍以上の高用量、またはプラセボを少なくとも6ヵ月間、さらに最長6ヵ月間投与される群に無作為に割り付けられた。およそ85％の患者が12ヵ月間治療を継続した。

参加者の年齢中央値は61歳、透析期間中央値は約4年で、無作為化された患者の約38％は2型糖尿病も有していた。全体の96％が抗凝固療法としてヘパリンを投与され、40％は低用量アスピリンも投与された。

テキサス州ヒューストンにあるベイラー医科大学の腎臓内科部長であるWolfgang C. Winkelmayer医学博士は、安全性の主要評価項目は大出血または臨床的に関連性のある非大出血事象の発生率であり、低用量投与群では6.9％、高用量のosocimab投与群では4.9％、プラセボ投与群では7.8％であったと述べた。重篤な治療有害事象の発生率は3つの治療群で同様であった。
有効性は部分的または完全な凝固の発生率で評価され、低用量群ではプラセボ群に比して29％、高用量群ではプラセボ群に比して34％減少し、いずれも有意差であった。

Winkelmayer氏によると、この結果およびその他の有効性に関する探索的所見は、「osocimabがヘパリン以上の抗血栓効果を示すということと矛盾しません」。

Winkelmayer氏によると、これまでのところ、どのような血液透析患者を主要な臨床試験の対象とするかは最終決定されていない。

「透析患者には非常に多くの種類の血栓塞栓症イベントがあるので、透析を受けている心血管疾患リスクの非常に高い患者に効果があるかどうかを確認することは理にかなっているかもしれません」とWinkelmayer博士は結論づけた。

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