中等症・重症COPDへのEBウィルスへのバラシクロビルの効果

2023年4月2日 11:56

あくまでも、論文上のお話
実地医療や保険診療は別の話

EBウィルスとCOPD急性増悪の関連及び間質性肺炎への適用の話もあって興味深い

Valaciclovir for Epstein-Barr virus suppression in moderate-to-severe COPD (EViSCO): A randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Dermot A. Linden, et al.
Chest Journal Published:March 31, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.03.040

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(23)00468-3/fulltext

https://journal.chestnet.org/action/showPdf?pii=S0012-3692(23)00468-3

【背景】 COPDでは喀痰定量ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）を用いてEpstein-Barrウイルス（EBV）が高濃度で測定されることが多く、一方、気道免疫組織化学では重症の疾患ではEBVの検出が一般的であることがわかっています。
【研究課題】 COPDにおけるEBV抑制にvalaciclovirは安全かつ有効か？
【試験デザインおよび方法】 EViSCOは、Mater Hospital Belfastで実施された無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。対象は、安定した中等度から重度のCOPDと喀痰EBV（qPCRで測定）を有する患者で、8週間、Valaciclovir （1日3回1グラム）またはマッチングプラセボに1対1でランダムに割り付けられた。有効性の主要評価項目は、8週目の喀痰EBV抑制（喀痰ウイルス量90%以上低下と定義）であった。安全性の主要評価項目は、重篤な副作用の発生率（SAR）であった。副次的アウトカム評価項目は、FEV1および薬物忍容性であった。探索的アウトカムは、QOL、喀痰細胞数、サイトカインの変化などであった。
【結果】 2018年11月2日から2020年3月12日まで、84人の患者がランダムに割り付けられた（43人、Valaciclovir ）。81名の患者が試験のフォローアップを完了し、主要アウトカムのintention-to-treat解析に含まれた。
Valaciclovir 群では、より多くの参加者がEBV抑制を達成しました（n=36 (87.8%) vs n=17 (42.5%);P <0.001）。Valaciclovir は、プラセボと比較して喀痰EBV価の有意な低下と関連した（-90404コピー/mL [IQR, -298000, -15200] vs. -3940コピー/mL [IQR, -114400, 50150]; P = 0.002）。
Valaciclovir 群では、統計的に有意ではない24mLの数値FEV1の増加が示された（差-44mL [95% CI -150 to 62];P = 0.41）．
しかし、喀痰白血球数はプラセボと比較してValaciclovir 群で減少が認められた（差2.89;[95% CI, 1.5 x106 to 7.4 x 106];P = 0.003）．
【解釈】 Valaciclovir は、COPDにおけるEBV抑制に安全かつ有効であり、喀痰炎症細胞浸潤を減弱させると考えられる。本研究で得られた知見は、長期的な臨床転帰を評価するための大規模試験の裏付けとなります。
www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

序文、Chat-GPT4にて要約してもらった

COPDはますます異質な状態として認識されるようになっています1。しかし、多くのクラスター解析が病気のサブタイプ定義に関する合意には至っていません2-4。さらに、炎症性エンドタイプを特徴付ける上での課題が続くため、標的とした治療戦略は限定的です5。COPDでは、痰中に活性化した好中球とマクロファージの数が増加しています6,7。適応免疫応答の制御が狂い、CXCL9、MCP-1、IP-10などの強力なモノサイトおよびCD8 + T細胞ケモアトラクタント(dysregulation of the adaptive immune response and increased sputum expression of potent monocyte and CD8+ T cell chemoattractants such as CXCL9, MCP-1, and IP-10)の痰中発現が増加することも示されています9-10。気道上皮へのCD8 + T細胞の浸潤と疾患重症度との間に有意な相関があります11。この異常な適応免疫応答は、重度の疾患でのtertiary lymphoid organ (TLO) のformationで頂点に達する12,13。CD8 + Tリンパ球は抗ウイルス効果機能を介しており、通常はウイルスの除去後にアポトーシスを起こします。したがって、COPDにおける気道上皮への浸潤は、慢性ウイルス感染が疾患発症に関与しているという仮説を以前にもたらしました14,15。McManusらは、COPDの増悪中に痰中EBV（Epstein-Barrウイルス）レベルが高く、その後の数ヶ月でほとんどの被験者で類似したウイルス滴定値が示され、感染の持続が示唆された16。別の研究では、免疫組織化学を用いて、潜伏性EBV抗原陽性の気道数が重度のCOPDで有意に増加していました17。細気管支では、EBV抗原検出が分泌IgA欠損症およびCD8 +リンパ球蓄積と関連していました17。最近の単一細胞RNAシーケンシングでは、EBV誘導遺伝子2を発現する樹状細胞タイプ2がTLO形成の主要な機構的役割を果たしていることが示されています13。私たちは、このガンマヘルペスウイルスが、既存の経口チミジンキナーゼ阻害剤を使用して調節できる新しい治療標的を代表する可能性があると仮定しました。これまでCOPDにおいてヘルペスウイルス抑制を検討した前向きな研究はありません。いくつかの無作為化試験では、アシクロビルが感染性単核球症（IM）での口腔咽頭EBVの排泄を抑制することが示されており、臨床転帰の改善とは関連していません18-19。特筆すべきことに、バラシクロビルによるEBV抑制はIMの臨床転帰を改善することが示されています20。さらに、Wallingらは、バラシクロビルを1日3回1グラム（TID）で8週間投与すると、EBVの複製が抑制され、口腔毛状白斑の臨床的解決が見られたことを報告しています21。バラシクロビルは、アシクロビルのプロドラッグであり、バイオアベイラビリティが3-5倍高く、静脈内アシクロビルに類似したレベルに達する可能性があります22。これらの薬物動態データとWallingらによって示された臨床治療反応の先例に基づいて、私たちは8週間1日3回1グラムのバラシクロビルを使用して研究することにしました。本研究の目的は、COPDにおけるEBV抑制のためのバラシクロビルの安全性、有効性、および臨床効果を評価することでした。

続いて、discussion部分も

この無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験では、中等度から重度のCOPD患者に対して、バラシクロビルがEBVの抑制に安全で効果的であることが示されました。バラシクロビルの投与量は、Wallingらによる口腔白毛白板病のオープンラベル研究を基に、1日3回1グラムとしました。この用量では、介入群の41人のうち36人が8週目でEBV抑制が認められ、30人が痰中qPCR陰性となりました。プラセボ群では、これまで報告されているよりも高い割合でEBVの自発的な抑制が認められましたが、8週目時点でプラセボ群の30人（75%）が依然として痰中に検出可能なEBVを持っていました。
バラシクロビルは、痰中の総細胞数の減少と関連があり、炎症性細胞浸潤の緩和を示唆しています。中性球とマクロファージの数は、バラシクロビル治療によって50％以上減少し、総細胞数に対する治療効果が有意となりました。ただし、本研究では、痰中サイトカイン濃度における明確な群間差は認められず、バラシクロビルの免疫調節作用は未解明です。
本研究にはいくつかの制限があります。バラシクロビルの抗ウイルス活性のスペクトラムを考慮することが重要です。COPD患者の小気道で、シトメガロウイルス（CMV）が12.9-34.4%検出されたとPolosukhinらが報告していますが、バラシクロビルはCMVに対しては適度な効果がありますが、バルガンシクロビルやガンシクロビルが使用できない場合の予防にのみ使用が認可されています。また、本研究では、臨床的な効果について十分な検証ができておらず、この抗ウイルス治療の実際の効果は今後の研究で明らかにされるべきです。
COPD以外にも、EBVや他のヘルペスウイルスは、特発性肺線維症の治療対象とされています。Blackwellらは最近、循環するEBV抗体を持つ患者を対象に、バルガンシクロビルを追加療法として使用する安全性と耐容性を報告しました。この研究では、EBVウイルス量をqPCRで定量化することはなく、肺疾患においてウイルス量を抑制する最初の研究となりました。
本研究では、異なる程度の中等度から重度のCOPD患者を対象としましたが、そのうち73%は前年に1回以上の増悪を経験しており、中央値では2回の増悪がありました。新規の補助療法として、アジスロマイシンやロフルミラストが最近増悪に対する治療戦略に追加されました。しかし、これらの薬剤は臨床的に有効であるものの、非結核性抗酸菌感染のリスクや抗生物質耐性、心臓の不整脈や消化器症状などの副作用があり、長期使用に制限がある場合があります。バラシクロビルは副作用プロファイルが良好であるため、魅力的な補助療法となり得ますが、本研究では増悪に対する治療効果を検証するには規模が小さすぎました。
それにもかかわらず、EBV抑制に関する陽性の一次エンドポイントの結果や、痰中の総細胞数に対する治療効果の観察から、COPDにおけるEBV抑制が臨床転帰に与える影響に焦点を当てた、より長期間にわたる大規模な多施設研究を実施する根拠が得られました。総括すると、本研究は中等度から重度のCOPD患者を対象としたランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験で、バラシクロビルがEBVの抑制に安全かつ有効であることが示されました。バラシクロビル投与により、痰中のEBVが抑制されることが示され、炎症性細胞の浸潤が軽減される可能性が示唆されました。しかし、短期的な呼吸器症状の軽減や、肺機能の有意な改善は認められませんでした。
今後の研究では、COPD患者におけるEBV抑制が臨床転帰に与える影響を評価するために、より大規模な多施設研究が必要です。また、バラシクロビルが他のヘルペスウイルスに対しても効果があるかどうかを検討することも重要です。さらに、長期的な副作用や、抗ウイルス治療の実際の効果を評価するために、より大規模な試験が必要です。
将来的には、バラシクロビルがCOPDの治療において、現行の抗炎症薬やその他の補助療法と併用することで、COPD患者の生活の質や病態の改善に寄与する可能性があります。しかし、そのためには、本研究で明らかになった限定的な効果について、より詳細な解析が必要となります。

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