衛生仮説：ILC2のnicheという環境での挙動とウィルス感染
group 2 innate lymphoid cells (ILC2s)は一方的にtype 2炎症を促進するイメージがあったがそうでもなく、場の環境によりその挙動が異なるようだ・・・
衛生仮説(ChatGPTから)
衛生仮説は、20世紀後半に先進国で増加しているアレルギーや自己免疫疾患に関する研究の結果として生まれた比較的新しい概念である。
衛生仮説に最初に言及したのは、1989年に疫学者のDavid StrachanがBritish Medical Journalに発表した論文で、英国におけるアレルギーの発生率の増加は、家族の人数が少ないことと家庭の衛生状態の改善に関連している可能性を示唆した。ストラチャンは、幼児期に感染症にかかる機会が減ることで、免疫系が弱くなり、アレルギーにかかりやすくなるのではと考えた。その後、他の研究者たちがStrachanの仮説を基に、微生物への曝露、免疫系の発達、アレルギーや自己免疫疾患の発症リスクとの関係を調査し始めた。その結果、衛生仮説をより包括的な理論として発展させることになった。それ以来、衛生仮説は広範な研究と議論の対象になっています。この仮説を支持する証拠を提示した研究がある一方で、微生物への曝露とアレルギーや自己免疫疾患の発症リスクとの間に一貫した関係を見いだせなかった研究もある。さらに、衛生仮説の根底にあるメカニズムはまだ完全に解明されておらず、微生物への曝露、免疫系機能、および疾患リスクの関係を明らかにするためには、さらなる研究が必要。
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リエージュ大学の研究者がgroup 2 innate lymphoid cells (ILC2s)を対象に行った研究によると、ウイルスにさらされた後、これらの細胞の機能再プログラミングにより、私たちの体が特定の呼吸器アレルゲンにさらされたときに異なる反応を示すようになることが明らかになりました。この研究は、『Science Immunology』誌に掲載。 衛生仮説では、小児期に特定の微生物に曝露することで、喘息などのアレルギー疾患の発症を防ぐことができるとされている。 このメカニズムの機能的理解をさらに進めるため、ULiègeの研究者は研究を行い、今回、ウイルスによって誘導されるリンパ系細胞の機能的再プログラミングがメカニズムの鍵の一つであることをScience Immunology誌に掲載されました。
ニッチ:nicheという概念は、持ち主に構造、サポート、アイデンティティを与える家に例えることができる。この概念は、免疫細胞が正しく機能するためには、構造物と他の細胞が必要であることを提唱している。肺胞の場合、『住人』は肺胞マクロファージに相当する」と、同研究所でこの研究を行った科学研究費補助金（FNRS）研究員のポーリーン・ルース氏
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Dampening type 2 properties of group 2 innate lymphoid cells by a gammaherpesvirus infection reprograms alveolar macrophages
Pauline Loos ,et al.
SCIENCE IMMUNOLOGY 24 Feb 2023 Vol 8, Issue 80
DOI: 10.1126/sciimmunol.abl9041
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl9041
ウイルスで鍛えられたILC2が喘息から身を守る
喘息の発症は、過去のウイルス感染を含む多くの環境曝露に影響されるが、特定のウイルスがその後の気道アレルギー感受性にどのように影響するかは、依然として不明である。Loosらは、マウスをγヘルペスウイルス（γHV）MuHV-4に感染させ、グループ2自然リンパ系細胞（ILC2）の機能再プログラミングが、γHV感染マウスがハウスダストマイト曝露により誘発される気道アレルギーに対する感受性の低下の基礎となることを明らかにした。ILC2はGM-CSFを産生し、肺胞マクロファージの分化を促進するが、2型炎症は促進しなかった。これらの結果は、ILC2がγHV感染後の肺免疫恒常性の制御因子であることを明らかにした。
【要約】
喘息における免疫異常は、生後早期の微生物への曝露の変化と関連している。エプスタインバーウイルスに代表されるγHVは、ヒトに広く存在するウイルスであり、生涯にわたって感染を持続し、宿主の免疫機能を大きく変化させる。マウスのγHVであるマウスヘルペスウイルス4（MuHV-4）を用いて、感染後、肺に常駐し動員されたgroup 2 innate lymphoid cells (ILC2s)がハウスダストマイトに反応して増殖し2型サイトカインを生産する能力が低下し、それにより喘息に対する防御に貢献することを示した。一方、MuHV-4感染では、それらの肺ILC2がGM-CSF産生を誘発し、単球（Mos）の2型機能を促進せずに肺胞マクロファージ（AM）への分化を秩序づける。したがって、γHV感染において、ILC2は肺ニッチにおいて、Mo由来のAMの組織特異的なアイデンティティを刻印し、最初の急性感染をはるかに超えてその機能を形成する必須細胞である。
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【解説】
この研究では、マウスを用いて、喘息に関連する免疫調節異常について、ガンマヘルペスウイルス感染がどのように関連するかを調べました。研究結果によると、MuHV-4感染により、肺に定着したILC2が低下し、家庭用ダニに対する2型サイトカインの産生能力が低下し、喘息を予防することが示されました。しかし、ILC2はGM-CSFを産生し、MoをAMに分化させ、彼らの機能を形作ることが判明しました。つまり、γHVs感染の文脈では、ILC2は肺のニッチ内で重要な役割を果たし、AMの機能を形成することがわかりました。この研究は、喘息に関連する免疫調節異常について、幼少期の微生物への曝露が関連していることを示しています。この研究は、免疫系の細胞が微生物感染によってどのように変化するかを調べることで、喘息の病態解明に貢献することが期待されます。
ILC2は、感染やアレルギー反応などに応答して2型サイトカインを産生し、アレルギー疾患の発症に関与しているとされています。一方、AMは、肺の免疫応答や炎症反応を調節する役割を持ち、喘息の発症にも関与しているとされています。この研究により、γHVs感染によって、ILC2が肺に定着し、AMの機能を形成することが示されました。また、γHVs感染によって、ILC2の2型サイトカイン産生能力が低下することで、喘息の発症を抑制する可能性が示唆されました。
今後、この研究から得られた知見を応用し、喘息の治療法の開発につなげることが期待されます。また、この研究によって、微生物と免疫系の関係についての理解が深まり、様々な疾患の発症メカニズムの解明にも役立つことが期待されます。
Varghese B, Ling Z, Ren X. Reconstructing the pulmonary niche with stem cells: a lung story. Stem Cell Res Ther. 2022 Dec;13(1):161.
肺疾患は世界的に深刻な問題であり、肺の発生、疾患、治療に関する理解を深めることが強く求められています。また、細胞や組織レベルで肺系を設計する能力をさらに向上させる必要があります。ヒト多能性幹細胞（hPSC）の発見は、発生プログラムや疾患メカニズムの研究において、ヒト肺が比較的アクセスしにくいことを補い、同時に再生治療のための細胞や組織の供給源となる可能性を提供するものである。本総説は、このような野心的な目標を達成するために、肺幹細胞分野がどのような状況にあるのかを展望するものである。我々は、生体内の肺の発生に関わる既知の段階と経路をたどり、それらがどのようにin vitroでの幹細胞や前駆細胞の指向性分化を刺激するかを説明する。また、細胞-細胞間および細胞-細胞外マトリックス（ECM）相互作用を利用して、肺幹細胞ニッチをin vitroで再現するためにこれまでに行われた取り組みについて概説する。
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b腸管に沿ったAP軸は、Wnt、Fgf4、Bmpシグナルのリガンドとアンタゴニストの分子勾配によって制御され、原腸末期で確立される。
c 前腸の腹側化はWnt2/2bとBmpの勾配によって制御され、その完了はNkx2.1陽性の肺前駆細胞の出現によって示される。
d 発育中の肺の近位-遠位パターニングと分岐形態形成はFgf10の側方抑制機構によって誘導される。A/P, 前方/後方。P/D, proximal/distal. D/V, 背側/腹側．
a in vivoにおける分岐形態形成時の細胞-ECM相互作用。分岐先端を取り囲む間葉系におけるFgf10がSox9/ID2陽性細胞の運命を決定する。
b ヒト肺幹細胞工学において、人工ECMが主要な形態形成成長因子（FGF10など）と細胞の相互作用をいかに調節できるかを示す模式図。
従来のFGF10は遊離可溶型で送達される。ヘパリンで修飾したような、FGF10への親和性を高めた機能化ECMを用いると、より持続的な生物活性と生体模倣的ECM会合を導入することができる。さらに、光活性化生体材料などのアプローチを用いて、成長因子を空間的に特異的に導入または活性化することで、本来の分岐形態形成の基礎となるメカニズムを模倣した、指向性組織形成のさらなる制御を可能にします。P/D, 近位/遠位
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