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ROCK2阻害剤:特発性肺線維症治療の可能性

Makisey


Hwang, Soyoung, Wongil Lee, Dashnamoorthy Ravi, William Devine, Miyong Yong, R. Bruce Diebold, Sang-Ae Seung, ほか. 「Novel Small-Molecule ROCK2 Inhibitor GNS-3595 Attenuates Pulmonary Fibrosis in Preclinical Studies」. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 71, no. 4 (2024年10月): 430–41. https://doi.org/10.1165/rcmb.2023-0401OC.

特発性肺線維症（IPF）は、肺組織の瘢痕化および肥厚によって引き起こされる呼吸機能低下をもたらす慢性肺疾患である。本疾患における線維化プロセスには、炎症、上皮-間葉転換、および酸化ストレスなど、複数の経路が関与している。Rho関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ROCK）シグナル伝達経路は、アクチン-ミオシンの組織化および細胞外マトリックスの再構築に影響を与えるため、抗線維化シグナル伝達の重要な調節因子である。ROCK1/2はRhoAの下流エフェクターであり、IPF患者において過剰発現しており、IPF治療の有望な標的とされている。しかし、ROCK1/2阻害剤の降圧性副作用のため、選択的なROCK2化合物が探求されている。
本研究では、生理的ATP濃度においてROCK1に対して約80倍の選択性を示す強力かつ選択的なROCK2阻害剤であるGNS-3595を発見したことを報告する。
GNS-3595はROCK2依存的なミオシン軽鎖のリン酸化を効果的に抑制し、さまざまなin vitro細胞モデルにおいて線維化関連タンパク質（例：コラーゲン、フィブロネクチン、α平滑筋アクチン）の発現を減少させた。さらに、GNS-3595は、トランスフォーミング成長因子βによって誘導される線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換を防いだ。
加えて、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおいて、GNS-3595の治療曝露は肺線維症を抑制し、体重減少の安定化および線維症による肺重量の増加を防いだ。
肺組織からのトランスクリプトームおよびタンパク質発現解析は、GNS-3595がブレオマイシンによって誘導された線維化関連遺伝子発現を逆転させることができることを示した。これらの結果は、GNS-3595が特発性肺線維症に対して有望な治療効果を持つ、強力で選択的かつ経口活性を有するROCK2阻害剤であることを示唆している。

キーワード: 特発性肺線維症; ROCK; ブレオマイシンモデル; 細胞外マトリックス; 線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換

Perplexityによる解説

ご提供いただいた文章は、Rho関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ROCK）シグナル伝達経路が抗線維化プロセスを調節する上で重要な役割を果たしていることを正確に記述している。この文を以下のように分解して解説する。

ROCKシグナル伝達経路

ROCKシグナル伝達経路は、さまざまな生理的および病理的プロセスに関与する重要な細胞メカニズムである。ROCKは、Rhoファミリーに属する小型GTPアーゼによって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼである[1][2]。

抗線維化シグナル伝達の主要な調節因子

ROCKシグナルは、過剰な細胞外マトリックス（ECM）成分の沈着を特徴とする線維化を促進する中心的な役割を果たす。この経路は、肺、肝臓、腎臓など、複数の臓器において線維化に寄与している[2]。

アクチン-ミオシン組織化への影響

ROCKシグナル伝達の主な機能の一つは、アクチン細胞骨格の調節である。

  • ROCKはミオシン軽鎖（MLC）をリン酸化し、アクチン-ミオシンの収縮性を高める[1]。

  • LIMキナーゼやコフィリンなどのアクチン結合タンパク質にも影響を与え、アクチンフィラメントの動態を制御する[3]。

これらの作用は、細胞の形態、運動性、および収縮性に変化をもたらし、線維化プロセスにおいて重要である。

細胞外マトリックスの再構築

ROCKシグナル伝達は、以下の複数のメカニズムを通じてECMの再構築に影響を与える。

  • コラーゲンなどのECMタンパク質をコードする抗線維化遺伝子の発現を促進する[2]。

  • 線維化の主要な細胞媒介因子である筋線維芽細胞の活動を高める[1]。

  • ROCKの活性化は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）の産生を増加させ、これがECM成分の分解や組織再構築に寄与する[2]。

結論として、ROCKシグナル伝達経路は、細胞内の細胞骨格の再編成および細胞外マトリックスの変調を通じて、抗線維化プロセスの重要な調節因子である。これにより、ROCKは抗線維化治療の潜在的な標的として注目されている。

引用文献:
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34323621/
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4279074/
[3] https://www.nature.com/articles/s42003-023-05552-0
[4] https://www.jstage.jst.go.jp/article/jts/42/6/42_763/_article
[5] https://www.mdpi.com/2073-4425/14/2/272
[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661621001601
[7] https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/2211-5463.13405
[8] https://www.jstage.jst.go.jp/article/ihj/63/2/63_21-481/_pdf

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