B細胞リンパ腫：Epstein-Barr virus-encoded EBNA2によるMiR-24誘導ICOSL発現減少：治療ターゲット候補

2024年2月4日 08:16

B細胞リンパ腫：Epstein-Barr virus-encoded EBNA2はMiR-24誘導によるICOSL発現減少させる

Leopizzi, Martina, Lucia Mundo, Elena Messina, Federica Campolo, Stefano Lazzi, Antonio Angeloni, Cinzia Marchese, ほか. 「Epstein-Barr virus-encoded EBNA2 downregulates ICOSL by inducing miR-24 in B-cell lymphoma」. Blood 143, no. 5 (2024年2月1日): 429–43. https://doi.org/10.1182/blood.2023021346 .

主要ポイント

EBNA2は、miR-24を介してDLBCLなどのB細胞リンパ腫におけるICOSLの発現を減少させます。
miR-24のサイレンシングは、DLBCLにおける腫瘍の免疫原性を再構築し、アポトーシスを誘導します。

バーキットリンパ腫（BL）、ホジキンリンパ腫（HL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）などの血液悪性腫瘍は、人間において重大な疾患を引き起こします。これらのリンパ腫のかなりの数、特にHLとDLBCLは、エプスタイン・バール・ウイルス（EBV）との関連により予後が悪化しています。私たちの以前の研究では、EBVエンコード核抗原（EBNA2）が、マイクロRNA-34aをダウンレギュレートすることにより、DLBCLおよびBLにおいてプログラム細胞死リガンド1をアップレギュレートすることを示しました。ここでは、EBNA2が誘導性共刺激因子（ICOS）リガンド（ICOSL）に影響を与えるかどうかを調査しました。
ICOSLは、後者のICOSのエンゲージメントを通じてT細胞による腫瘍細胞の効率的な認識に必要な分子です。ウイルス感染およびEBNA2トランスフェクトされたBリンパ腫細胞では、ICOSLの発現が減少しました。
分子メカニズムの調査により、これはEBNA2によるマイクロRNA-24（miR-24）の増加によるものであることが明らかになりました。
ICOSL 3'非翻訳領域-ルシフェラーゼレポーターシステムを使用して、ICOSLが正真正銘のmiR-24の標的であることを検証しました。EBNA2を発現するリンパ腫細胞に抗miR-24分子をトランスフェクションすると、ICOSLの発現が再構築され、混合リンパ球反応において腫瘍の免疫原性が増加しました。
miR-24がEBNA2によって正の調節を受けるオンコプロテインであるc-MYCを標的としていることが知られているため、抗miR-24トランスフェクトリンパ腫細胞におけるその発現を分析しました。実際、EBNA2を発現するDLBCLにおいてmiR-24を減少させると、c-MYCがさらに上昇し、アポトーシスが増加しました。体外データと一致して、EBNA2陽性のDLBCL生検では、ICOSLが低く、miR-24が高く発現していました。
EBVがEBNA2によってmiR-24を誘導してICOSLの発現を減少させ、同時に増殖促進のc-MYCレベルのリオスタティックな維持を行うことで、宿主の免疫応答を回避することを示唆します。全体として、これらのデータは、EBV関連リンパ腫において治療的に関連する潜在的な標的としてmiR-24を特定しています。

Discussion要約 written with ChatGPT4

- 健康な個体で潜伏を確立し、特定の条件下でがんの病態形成に寄与するために、EBVは免疫応答を克服する必要があります。以前の研究で、EBNA2がB細胞リンパ腫においてmiR-34aをダウンレギュレートすることによりPD-L1をアップレギュレートすることを示しました。リンパ腫におけるICOSLの発現に関する情報は非常に少ないです。特に、EBVがこの共刺激ICにどのように影響を与えるかは不明です。ここでは、EBNA2がmiR-24をアップレギュレートすることによってICOSLをダウンレギュレートすることを報告します。また、EBNA2がこのmiRNAを増加させ、c-MYCの増殖促進レベルをリオスタティックに維持することも見つかりました。したがって、EBNA2はmiR-24を正の調節することにより、同時に腫瘍の免疫原性を影響し、細胞増殖を増加させるようです。
- ICOSとICOSL間の免疫刺激的相互作用は、異なるT細胞集団の生成と活性化およびそのエフェクター機能において基本的な重要性があると考えられています。実際、ICOSは活性化されたCD4+/CD8+ T細胞、調節T細胞、およびT濾胞性ヘルパー細胞集団によって発現されています。腫瘍細胞の文脈では、ICOS-ICOSL相互作用の増加が、がん組織におけるTエフェクター細胞のリクルートに有利に働く可能性があります。前臨床研究では、ICOS/ICOSL経路が抗CTLA-4抗体の最適な治療効果に必要であることが観察されました。
ICOSLを発現するマウスのメラノーマ細胞をワクチンとして使用した場合、抗CTLA-4治療は質的および量的に増強され、免疫抑制的な腫瘍微小環境を免疫刺激的なものに変換しました。EBV感染細胞を制御する上で共刺激分子が果たす重要な役割は、2つの証拠から明らかです。まず、これらの分子において遺伝的に機能不全の変異を持つ個体は、しばしばEBV関連の病理を発症します。対照的に、ほとんどのEBV感染および実際にEBV関連がんは、免疫能力が正常な個体で発生します。したがって、機能する免疫系の前で、EBVにとって免疫の攻撃を乗り越えて潜伏を確立することは困難な課題です。このような状況で共刺激分子に悪影響を与えることは、ウイルスの生存を保証します。興味深いことに、EBNA2に影響を受ける遺伝子の中で、共刺激分子CD86がダウンレギュレートされると報告されています。したがって、この研究の発見は、腫瘍の免疫逃避を容易にする新しいウイルス戦略を追加します。
- miR-21、miR-155、およびmiR-17-92などのオンコmiRは、B細胞リンパ腫でしばしばアップレギュレートされます。miR-24の調節異常な発現は、異なるがんで注目されています。EBV関連リンパ腫でタイプ3の潜伏を持つものでは、miR-24の発現が増加していると報告されていますが、そのアップレギュレーションに責任を持つEBVエンコード遺伝子は不明でした。ここでは、EBNA2がmiR-24を誘導し、ICOSLがその正真正銘の標的であることを示します。前miR-24の減少と成熟miR-24の増加は、おそらく増加したターンオーバーのためであり、RNA処理の関与を示唆しています。実際、EBNA2はDDX5、RNAヘリカーゼであり、これはmiRNA処理に関与する主要なマイクロプロセッサ複合体であるDrosha/DGCR8と関連していることが知られています。これらの相互作用をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要です。この研究からのデータは、EBNA2によるmiR-21のアップレギュレーションとmiR-34aの減少とともに、このウイルスタンパク質を細胞増殖を通じてmiRNA発現の摂動による中心的な調節因子として位置づけます。
- EBNA2はMYCをアップレギュレートします。これは以前に示されており、ここで確認します。しかし、EBNA2がMYCだけでなく、その負の調節因子であるmiR-24も増加させるというデータをどのように調和させることができるでしょうか？以前の研究では、MYCがmiR-24の標的の1つであることが特定されました。この逆説に対する可能な説明は、miR-24の抑制に関連する実験によって提供されます。EBNA2を発現するU2932 DLBCL細胞に抗miR-24化合物をトランスフェクションした場合、MYCの発現はさらに高くなりました。これらの高いMYCレベルは、より高いアポトーシスをもたらしました。高いMYCのプロアポトーシス機能はよく知られています。これらのデータに基づいて、EBNA2はMYC駆動のアポトーシスを避け、MYCの増殖促進レベルを維持するためにmiR-24を誘導すると提案します。
- この研究の小さなコホートの限界を認識しつつも、すべてのGC DLBCLがICOSLの高い発現を示していることは注目に値します。対照的に、EBNA2陽性のDLBCLではICOSLの非常に低い発現が頻繁に見られました。非GC DLBCLが予後不良であることを考慮すると、ICOSLの発現は予測バイオマーカーとして考慮されるかもしれません。非GC DLBCLの予後不良、特にEBNA2陽性の症例は、免疫調節異常と相関している可能性があります。実際、私たちのコホートにおけるEBNA2陽性DLBCLの患者は、そのようなカテゴリーに属していました。議論されるべき重要な問題であり、おそらく直接的な答えがないのは、EBNA2が免疫抑制の原因か結果かということです。疑いなく、HIVによる免疫抑制や、移植を受けた患者における医原性免疫抑制など、免疫抑制が原因である患者では、EBV/EBNA2は免疫抑制を悪化させる後続の出来事として入る可能性があります。ICOSLのホモ接合体損失が1人の患者において結合免疫不全を引き起こし、T細胞依存性抗体および記憶B細胞の生成における欠陥が報告されています。したがって、ウイルス因子によって損なわれたICOSLは、そうでなければ免疫能力が正常な宿主における重要な免疫回避戦略であると考えられます。私たちのデータに基づいて、エイズ非感染および非移植DLBCLで明らかな免疫不全がない場合、EBVはEBNA2を介して免疫能力の低下および結果としての免疫回避に顕著な役割を果たす可能性があると提案します。
- ICブロッキング抗体のみを使用した成功率は、励ましはされるものの、満足のいくものではありません。マウスモデルからのデータは、抗CTLA-4に基づく治療の効果がICOS/ICOSL経路を通じて強化されることを示し、がん免疫療法を改善する上でのその重要な貢献を強調しています。ICOSに対するアゴニスティック抗体の臨床試験が進行中です。しかしながら、そのような試験の最新のデータは、vopratelimab（ICOSアゴニスト抗体）を人工リガンドとして抗PD-1 nivolumabと組み合わせた使用は、固形がんにおいて控えめな客観的反応率しか示さなかったことを示唆しています。他の臨床試験からのさらなるデータを待つ間、私たちは、腫瘍細胞上の天然リガンド（すなわちICOSL）の再構成が、組み合わせ療法にとってより良い代替手段であることが証明されるかもしれないと提案します。この文脈で、私たちは、腫瘍細胞上のICOSLの発現を再確立するための抗miR-24分子が重要な役割を果たすと考えています。これにより、これまでにICOSに対するアゴニスティック抗体で観察されたものとは異なる、より強力で質的に異なるシグナルをT細胞に提供することができます。
- これらのデータは、EBNA2がmiR-34aをダウンレギュレートすることによってPD-L1を増加させるという以前の発見とともに、このウイルスタンパク質が腫瘍の免疫原性を操作する中心的な役割を果たしていることを強調しています。薬剤耐性と関連しており、EBNA2陽性のDLBCL患者が全体的に生存率が低いことを考慮すると、この特定の患者群がICブロッキング療法から最も恩恵を受ける可能性があると提案します。これらのデータは、高いPD-L1と低いICOSLの発現によって引き起こされる複合的な免疫抑制を克服するために、miR-34aのミミックでの再構成と抗miR-24分子によるmiR-24のダウンレギュレーションを含むmiRNAベースの治療アプローチの重要性を強調しています。

利益相反の開示：著者は競合する財政的利益を申告していません。

written with ChatGPT4

ICOSL（誘導性共刺激因子リガンド、Inducible T-cell COStimulator Ligand）は、免疫系において重要な役割を果たす表面タンパク質です。この分子は、主に抗原提示細胞（APC）の表面に発現しており、T細胞の活性化と機能を調節するために、T細胞表面の誘導性共刺激因子（ICOS）と相互作用します。ICOSLは、B7ファミリーに属し、CD80（B7-1）やCD86（B7-2）と同様に、T細胞との相互作用において共刺激シグナルを提供することで知られています。

### ICOSLの機能

- **T細胞の活性化と増殖の促進：** ICOSとICOSLの相互作用は、T細胞受容体（TCR）によるシグナルと協調して、T細胞の活性化、増殖、および生存を促進します。これは、特に記憶T細胞やT濾胞性ヘルパー細胞（Tfh細胞）の機能において重要です。

- **免疫応答の調節：** ICOSLは、効果的な免疫応答の生成に必要なT細胞の助けを借りて、体が感染やがんに対抗する能力を高めます。また、過剰な免疫反応を抑制し、自己免疫疾患のリスクを減少させることにも関与しています。

- **記憶T細胞の生成と維持：** ICOSLは、長期的な免疫記憶の形成に関与する記憶T細胞の生成と維持に重要な役割を果たします。これにより、同じ病原体に再び暴露されたときの迅速で効果的な免疫応答が可能になります。

- **B細胞の助け：** Tfh細胞とB細胞との相互作用において、ICOSLは抗体産生、クラススイッチ、およびB細胞の記憶応答の調節に関与します。

### 疾患との関連

ICOSLの調節異常は、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、およびがんの発症と進行に関連しています。がんにおいては、ICOSLの表現は、腫瘍微小環境内での免疫細胞の活性化と免疫逃避機構の両方に影響を与える可能性があります。したがって、ICOSLは、免疫療法の標的としての潜在的な価値を持っています。特に、ICOSLを標的とする治療戦略は、がん治療における免疫応答を強化するために開発されています。

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