パーキンソン病マーカーの優れた有用性と異質性が明らかに！

“Assessment of Heterogeneity among Participants in the Parkinson’s Progression Markers Initiative Cohort Using α-Synuclein Seed Amplification: A Cross-Sectional Study,” n.d. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00109-6.

Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson's Progression Markers Initiative cohort using α-synuclein seed amplification: a cross-sectional study

【背景】 α-synuclein seed amplification assays (SAAs)は、パーキンソン病患者を健常対照者と区別する可能性があることを示す新たな証拠が得られています。我々は、特徴的な多施設共同研究であるParkinson's Progression Markers Initiative（PPMI）コホートを用いて、α-シヌクレインSAAの診断性能をさらに評価し、この検査が患者間の異質性を識別し、リスクのあるグループを早期に特定することができるかどうかを検討しました。
【研究方法】 この横断的分析は、世界33カ所（オーストリア、カナダ、フランス、ドイツ、ギリシャ、イスラエル、イタリア、オランダ、ノルウェー、スペイン、英国、米国）の参加学術神経学外来診療所のPPMI参加者（LRRK2およびGBA変異体による散発性パーキンソン病患者、健康対照、速写睡眠行動障害（RBD）や低体温症の前駆者、LRRK2およびGBA変異体の非発現キャリアを含む）に対する登録時の評価に基づいている。CSFのα-シヌクレインSAA解析は、既述の方法で実施した。パーキンソン病患者および健常対照者を対象に、遺伝子および臨床的特徴に基づくサブグループを含めて、αシヌクレインSAAの感度と特異性を評価した。
前駆症状のある参加者（RBDおよび低血圧症）およびパーキンソン病と関連する遺伝子変異の非顕性保有者におけるα-シヌクレインSAA陽性結果の頻度を確立し、α-シヌクレインSAAを臨床指標および他のバイオマーカーと比較しました。α-シヌクレインSAAの状態とカテゴリー指標との関連を測定するために95％CI付きオッズ比推定値を用い、連続指標についてはα-シヌクレインSAA陽性者と陰性者の間の中央値の差を評価するために再標本法からの2サンプル95％CIを用いた。
年齢や性別などの潜在的な交絡因子をコントロールするために、線形回帰モデルを使用した。
【所見】 この解析には、2010年7月7日から2019年7月4日の間に登録された1123人の参加者が含まれています。このうち、545人がパーキンソン病、163人が健常対照者、54人がドーパミン作動性欠損の証拠がないスキャンを受けた参加者、51人が前駆症状の参加者、310人が非顕在化キャリアでした。
パーキンソン病の感度は87-7％（95％CI 84-9-90-5）、健常対照の特異度は96-3％（93-4-99-2）であった。
典型的な嗅覚障害を伴う散発性パーキンソン病におけるα-シヌクレインSAAの感度は98-6％（96-4-99-4）であった。
LRRK2型パーキンソン病（67-5% [59-2-75-8]）や嗅覚障害を伴わない散発性パーキンソン病（78-3% [69-8-86-7]）などのサブグループでは、α-シヌクレインSAAが陽性である割合はこの数値より低かった。
LRRK2変異体で嗅覚が正常な参加者は、α-シヌクレインSAA陽性率がさらに低かった（34-7% [21-4-48-0]）。
前駆症状群およびリスク群では、RBDまたは低嗅覚症の参加者の51人中44人（86％）がα-シヌクレインSAA陽性でした（低嗅覚症の18人中16人、RBDの33人中28人）。
非顕性化キャリア310名中25名（8％）（159名中14名［9％］LRRK2、151名中11名［7％］GBA）が陽性であった。
【解釈】 本研究は、パーキンソン病の生化学的診断のためのα-シヌクレインSAAのこれまでで最大の解析である。その結果、このアッセイはパーキンソン病患者を高い感度と特異性で分類し、分子の不均一性に関する情報を提供し、診断前の前駆症状者を検出することが示されました。これらの結果は、パーキンソン病患者の病理学的に定義されたサブグループを特定し、バイオマーカーで定義されたリスク集団の確立の両方において、αシヌクレインSAAが治療開発において重要な役割を果たすことを示唆しています。
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解説記事：

https://www.medpagetoday.com/neurology/parkinsonsdisease/103990

Parkinson's Biomarker Shows High Accuracy

α-synuclein seed amplification assays (SAAs)は、パーキンソン病の脳脊髄液（CSF）で正確に検出し、診断前の初期非運動症状を持つ人々を特定することが、パーキンソン病進行マーカーイニシアチブ（PPMI）の横断データで示されました。全体のパーキンソン病に対する感度は87.7％であり、健康な対照群に対する特異度は96.3％であることが、アメリカ・ペンシルヴァニア大学のアンドリュー・サイダロウフ博士らによって報告されました。偶発性パーキンソン病の場合、アッセイの感度は93.3％でした。典型的な嗅覚障害を伴う偶発性パーキンソン病の感度は98.6％でした。ただし、遺伝的形態のパーキンソン病の結果は異なり、GBA変異キャリアの感度は95.9％、LRRK2の感度は67.5％でした。また、年齢や性別によっても違いが見られました。脳内のミスフォールドされたアルファ・シヌクレインタンパク質の凝集は、パーキンソン病の特徴です。以前の研究では、アルファ・シヌクレインSAAがパーキンソン病のある人とない人を区別できることが示されていましたが、この研究以前には、病気の異質性に対処する大規模な分析は行われていませんでした。研究には、パーキンソン病を持つ545人（偶発性疾患を持つ373人、LRRK2バリアントを持つ123人、GBAバリアントを持つ49人）、プロドローマルパーキンソン病を持つ51人（嗅覚低下を持つ18人、REM睡眠行動障害を持つ33人）、無症状のパーキンソン病関連遺伝子保有者310人、ドパミン欠乏の証拠がないスキャンを持つパーキンソニズム患者54人、および健康な対照群163人を含む1,123人の参加者が含まれていました。研究参加者は、2010年7月から2019年7月の間に、世界中の33の参加型学術神経科外来で募集されました。全体として、プロドローム参加者の86％（嗅覚低下を持つ18人中16人、REM睡眠行動障害を持つ33人中28人を含む51人中44人）が陽性のアッセイ結果を持っていました。パーキンソン病関連遺伝子の無症状キャリア310人中8％（LRRK2を持つ人は9％、GBAを持つ人は7％）が陽性でした。陽性結果を最も強く予測した臨床的特徴は、嗅覚の喪失でした。嗅覚低下を伴うパーキンソン病の参加者のうち、97.2％が陽性のアッセイ結果を持っていましたが、嗅覚が変わらなかった人々のうち63.0％だけでした。共著者のターニャ・シムーニ博士（シカゴのノースウェスタン大学）は、「嗅覚の喪失がパーキンソン病の強力な予測因子であることがわかりましたが、この研究では、アルファ・シヌクレインSAA結果が陽性であるが、まだ嗅覚を失っていない個人が特定されたことを指摘しておくことが重要です。これは、嗅覚の測定可能な喪失がない状態でさえ、アルファ・シヌクレイン病理が存在する可能性があることを示しています」と述べました。彼女はまた、「私たちの研究は、時間の経過とともに患者の嗅覚がどのように変化するか、そしてこれが脳内のアルファ・シヌクレイン凝集の蓄積とどのように関連しているかを調べるために、さらなる研究が必要です」と付け加えました。この研究はいくつかの制限があることを、サイダロウフ氏と共著者らは認めました。一部の参加者グループのサンプルサイズが小さく、分析は横断的であり、縦断的ではありませんでした。