SEQUOIA-HCM試験：肥大型心筋症治療　経口小分子心筋ミオシン阻害薬Aficamten

プライマリアウトカム設定の仕方が上手だったと思う

Novel Cardiac Myosin Inhibitor Improves Exercise Capacity in HCM | MedPage Today

• 研究概要:

  • 新しい心筋ミオシン阻害薬アフィカムテンは、症候性閉塞性肥大型心筋症 (HCM) の患者において、ピーク酸素摂取量を改善した。

  • SEQUOIA-HCM試験において、アフィカムテン投与群は24週間後のピーク酸素摂取量が平均1.8 mL/kg/min増加し、プラセボ群では変化がなかった (P<0.001)。

  • 結果はリスボンで開催された欧州心臓病学会心不全会議でも発表された。

• 二次エンドポイント:

  • アフィカムテンは全ての二次エンドポイントでも有意な改善を示した（生活の質、症状のクラス、左心室流出路（LVOT）勾配など）。

• 比較研究:

  • 以前の心筋ミオシン阻害薬であるマバカムテン（Camzyos）と一致した結果。

  • アフィカムテンは、迅速な薬力学的効果、薬物相互作用の欠如、および左心室収縮抑制の低い発生率（5%未満）を示した。

• 安全性と使用ガイドライン:

  • マバカムテンに関連する複雑な戦略が必要（用量増加、リスク評価、緩和策）。

  • 長期試験が必要。

• 臨床使用:

  • アフィカムテンはフェーズIII試験（SEQUOIA-HCM）で282人の患者（平均年齢59.1歳、男性59.2%）を対象に、標準治療と併用してプラセボと比較した。

  • 主なエンドポイントの効果は、事前に指定されたサブグループ間で一貫していた。

  • アフィカムテンはプラセボと比較して有意な改善を示した（生活の質、NYHAクラス、LVOT勾配など）。

• 副作用:

  • アフィカムテンはLVEFを軽度に低下させたが、4週間のウォッシュアウト期間後には差が消えた。

  • 重篤な副作用はアフィカムテン群で数的に少なかった（5.6% vs 9.3%）。

  • アフィカムテンは心悸亢進（7.0% vs 2.9%）および高血圧（7.7% vs 2.1%）が多かった。

• 治療戦略:

  • 経験豊富な外科医による外科的筋切除術および中隔アブレーションの成功率は高い。

  • β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬は、症状が持続するか副作用がある場合に他の治療オプションと共に検討されるべき。

オーメン氏は、「心筋ミオシン阻害薬が代謝経路（例えば、CYP2C19およびCYP3A4）および薬力学に影響を与えることに加え、マバカムテンの試験では約10%の患者に左心室駆出率の低下が見られたため、用量増加、リスク評価、緩和策を含む複雑な戦略が必要である」と指摘しています。「この患者安全戦略は患者と医療提供者に対して物流的な負担をもたらします。」

Maron, Martin S., Ahmad Masri, Michael E. Nassif, Roberto Barriales-Villa, Michael Arad, Nuno Cardim, Lubna Choudhury, ほか. 「Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy」. New England Journal of Medicine, 2024年5月13日, NEJMoa2401424. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401424.

### 背景
閉塞性肥大型心筋症 (HCM) 患者の運動不耐性と症状の主な要因の一つは、左心室流出路閉塞による心内圧の上昇です。アフィカムテンは、心臓の過剰収縮を軽減し、左心室流出路の圧勾配を減少させる経口選択的心筋ミオシン阻害薬です。

### 方法
この第3相二重盲検試験では、症候性閉塞性HCMの成人患者を、アフィカムテン（開始用量5 mg、最大用量20 mg）またはプラセボを24週間投与する群に無作為に割り付けました。投与量は心エコー検査の結果に基づいて調整されました。
主要エンドポイントは、心肺運動負荷試験で評価されたピーク酸素摂取量のベースラインから24週目までの変化でした。
10の事前に指定された二次エンドポイント（階層的にテスト）は、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ-CSS）の臨床サマリースコアの変化、ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能クラスの改善、バルサルバ手技後の圧勾配の変化、バルサルバ手技後の勾配が30 mm Hg未満の発生率、および中隔減量療法の適格期間（すべて24週目に評価）、KCCQ-CSSの変化、NYHA機能クラスの改善、バルサルバ手技後の圧勾配の変化、バルサルバ手技後の勾配が30 mm Hg未満の発生率（すべて12週目に評価）、および心肺運動負荷試験で評価された総作業量の変化（24週目に評価）でした。

### 結果
合計282人の患者が無作為化され、142人がアフィカムテン群、140人がプラセボ群に割り付けられました。
平均年齢は59.1歳、59.2%が男性で、ベースラインの平均安静時左心室流出路圧勾配は55.1 mm Hg、ベースラインの平均左心室駆出率は74.8%でした。
24週目で、ピーク酸素摂取量の平均変化はアフィカムテン群で1.8 ml/kg/min（95%信頼区間 [CI]、1.2〜2.3）、プラセボ群では0.0 ml/kg/min（95% CI、−0.5〜0.5）でした（群間の最小二乗平均差、1.7 ml/kg/min；95% CI、1.0〜2.4；P<0.001）。
10の二次エンドポイントすべてで、アフィカムテンはプラセボと比較して有意な改善を示しました。有害事象の発生率は両群で同様でした。

### 結論
症候性閉塞性HCM患者において、アフィカムテンの治療はピーク酸素摂取量の有意な改善をもたらしました（Cytokinetics社が資金提供；SEQUOIA-HCM ClinicalTrials.gov番号、NCT05186818）。

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Aficamten (also known as CK-274) is an investigational oral small molecule cardiac myosin inhibitor developed by Cytokinetics for the treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy (HCM).[1][2][3]

アフィカムテンについて

アフィカムテン（CK-274としても知られる）は、閉塞性肥大型心筋症（HCM）の治療のためにCytokineticsが開発した経口の小分子心筋ミオシン阻害薬です。

アフィカムテンに関する主要ポイント

• HCMに関連する過剰収縮を減少させるために設計されており、ミオシンタンパク質の引っ張りをブロックすることで心筋の収縮を減少させます。

• 前臨床モデルでは、アフィカムテンはHCMの特徴である心筋の肥厚と硬化を逆転させ、減少させることが示されました。

• 臨床試験では、アフィカムテンが治療開始から2週間以内に左心室流出路（LVOT）圧勾配を大幅に低下させ、閉塞性HCM患者の心不全症状を改善することが示されており、24〜48週間にわたって改善が続きます。

• アフィカムテンは現在、SEQUOIA-HCM（閉塞性HCM用）、MAPLE-HCM（閉塞性HCMの運動能力をメトプロロールと比較する試験）、およびACACIA-HCM（非閉塞性HCM用）を含むいくつかの第3相臨床試験で評価されています。

• β遮断薬やカルシウムチャネル遮断薬などの既存の薬とは異なり、アフィカムテンは心筋の過剰収縮を減少させることで、閉塞性HCMの基礎的な疾患過程に直接作用します。

まとめ

アフィカムテンは、疾患に関連する過剰収縮に直接作用することで、症状を安全に改善し、閉塞を減少させることができる有望な研究段階のミオシン阻害薬です。

引用文献:
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Aficamten
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37526885/
[3] https://cytokinetics.com/medicines-research/pipeline/aficamten/
[4] https://www.medicalonline.jp/review/detail?id=7997
[5] https://www.medchemexpress.com/aficamten.html?locale=ja-JP