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心筋梗塞後治療管理による突然死減少効果：ARNi治療導入や管理治療徹底の影響

Makisey

心筋梗塞後の管理について"VALIANT試験ではACE阻害薬やARBが主要な治療薬として使用され、PARADISE-MI試験ではそれに加えてARNiが新たな選択肢として登場し、現代的な治療法を代表するものとして位置づけられている”この治療管理シフトにより突然死率に影響があったかも、　ただ、、PARADISE-MI試験では再血管化療法やその他の現代的な治療（β遮断薬や鉱質コルチコイド受容体拮抗薬）の使用率が高かったことも関与しているかもしれない。

Curtain, James P., Marc A. Pfeffer, Eugene Braunwald, Brian L. Claggett, Christopher B. Granger, Lars Køber, Eldrin F. Lewis, ほか. 「Rates of Sudden Death After Myocardial Infarction—Insights From the VALIANT and PARADISE-MI Trials」. JAMA Cardiology, 2024年8月7日. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2024.2356.

以下が「だ・である」調での日本語訳です。

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【重要なポイント】

【質問】　心筋梗塞後の突然死率と、突然死した人々の特徴は時代とともに変化しているのか？

【発見】　VALIANT（Valsartan in Acute Myocardial Infarction）試験とPARADISE-MI（Prospective ARNi vs ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events After MI）試験の二次解析において、30,364人の参加者を対象とした結果、PARADISE-MI試験では、現代的な管理を受けている患者はVALIANT試験の患者に比べて再血管化、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の使用率が高かった。PARADISE-MI試験における突然死率は、心筋梗塞後1か月までが最も高かったが、その割合はVALIANT試験に比べて2～3倍低かった。

【意味】　この結果は、現代的な治療が突然死の割合を大幅に減少させたことを示しているが、心筋梗塞後の最初の1か月間は依然として特に高リスクの期間であることを示唆している。

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要旨
【重要性】　突然死は急性心筋梗塞（AMI）後の主要な死因の1つである。PARADISE-MI（心筋梗塞後の心不全イベントを減少させるためのARNiとACE阻害薬の優位性を決定する前向き試験）およびVALIANT（Valsartan in Acute Myocardial Infarction）試験では、AMI後の肺鬱血および/または左室機能不全を有する患者が登録された。このような患者の予後が時代とともに変化したかどうかは検討されていない。

【目的】　PARADISE-MIおよびVALIANT試験におけるAMI後の突然死/心肺停止（RCA）の割合を比較すること。

【デザイン、設定、参加者】　これは、AMI後の患者を登録した多施設ランダム化臨床試験の二次解析である。主要な解析では、VALIANTコホートは「PARADISE-MIに類似した」特性（例：少なくとも1つの増強リスク因子があり、心不全の既往がない）を持つ患者に制限された。両試験における参加者の基礎的な特徴が比較された。VALIANT試験は1998年12月から2001年6月まで、PARADISE-MI試験は2016年12月から2020年3月までに登録された。VALIANTおよびPARADISE-MI試験の追跡期間中央値はそれぞれ24.7か月および22か月であった。AMIにより肺鬱血および/または左室機能不全を合併した患者が解析対象に含まれた。

【曝露】　AMI後の突然死。

【結果】　PARADISE-MIコホートには5661人の患者（平均年齢63.7歳［標準偏差11.5歳］、男性4298人［75.9％］）、VALIANT（PARADISE-MIに類似した）コホートには9617人（平均年齢66.1歳［標準偏差11.5歳］、男性6504人［67.6％］）、VALIANT（全体）コホートには14,703人（平均年齢64.8歳［標準偏差11.8歳］、男性10,133人［68.9％］）が含まれた。VALIANT試験のPARADISE-MIに類似したコホートでは、9617人中707人（7.4％）が突然死/RCAを経験した。
PARADISE-MI試験では5661人中148人（2.6％）が突然死/RCAを経験した。両試験において突然死率は心筋梗塞後1か月までが最も高く、VALIANT試験では100人年あたり19.3（95％信頼区間16.4-22.6）、PARADISE-MI試験では100人年あたり9.5（95％信頼区間7.0-12.7）であったが、その後は急速に減少した。
VALIANTコホートと比較して、PARADISE-MI試験の参加者は、適格なAMIに対して経皮的冠動脈インターベンションを受ける頻度が高く、β遮断薬、スタチン、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の使用頻度も高かった。

【結論と意義】　AMI後の突然死/RCAのリスクは、最初の1か月が最も高く、その後急速に減少することが明らかになった。現代的な管理を受けている患者では、左室駆出率低下および/または肺鬱血を有する患者における突然死/RCAの割合は、20年前の患者に比べて2～3倍低かった。心筋梗塞後の最も高リスクな最初の1か月間において患者をさらに保護するための介入が必要である。

【試験登録】　ClinicalTrials.gov識別子：NCT02924727

心筋梗塞（MI）後の管理は、再発の防止、合併症の軽減、および長期的な予後の改善を目的とした複数の戦略を含む。アメリカ心臓病学会（ACC）、アメリカ心臓協会（AHA）、およびヨーロッパ心臓病学会（ESC）などの主要な心血管学会によるMI後の管理に関する主なガイドラインは次の通りである。

  1. 【薬物療法】

  • 抗血小板薬:

    • デュアル抗血小板療法（DAPT）は推奨されており、アスピリンとP2Y12阻害薬（クロピドグレル、プラスグレル、またはチカグレロールなど）の組み合わせを6〜12か月間使用する。ステントの種類や出血リスクに応じて期間は異なる。

    • DAPTを中止後、長期にわたるアスピリン療法（無期限）が推奨される。

  • ベータ遮断薬:

    • 禁忌がない全ての患者に推奨され、特に左心室機能不全や心不全の患者において有効である。心筋の酸素需要を減らし、不整脈のリスクを低減する。

  • スタチン:

    • LDLコレステロール値を下げ、動脈硬化の進行を防ぐために、高強度のスタチン療法が早期に開始される。目標は通常、LDLレベルを70 mg/dL未満にすることである。

  • ACE阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）:

    • 心不全、左心室機能不全（駆出率 ≤ 40%）、高血圧、または糖尿病を有する患者に推奨される。

  • アルドステロン拮抗薬:

    • スピロノラクトンまたはエプレレノンは、心不全や駆出率が低下した患者において、既にACE阻害薬とベータ遮断薬を使用している場合に推奨される。ただし、腎機能とカリウムレベルが安定していることが条件である。

  • 硝酸薬:

    • 短時間作用型硝酸薬（舌下）が狭心症の管理に使用される。ベータ遮断薬療法にもかかわらず狭心症が持続する場合は、長時間作用型硝酸薬が使用される。

  1. 生活習慣の修正

  • 禁煙: 喫煙は再発リスクの大きな要因であり、強く推奨される。

  • 食事の改善:

    • 果物、野菜、全粒穀物、低脂肪タンパク質、健康的な脂肪（例: オメガ3脂肪酸）を豊富に含む心臓に優しい食事（地中海食など）が推奨される。

    • 飽和脂肪、トランス脂肪、塩分、糖分の摂取を減らすことが重要である。

  • 身体活動:

    • 休養と回復期間の後、患者は医療提供者の指導のもと、定期的な有酸素運動を行うべきである。一般的には、週に少なくとも150分の中強度の有酸素運動が推奨される。

  • 体重管理: 血圧、糖尿病、コレステロール値を管理するためには、健康的な体重の維持が重要である。

  • 飲酒: 飲酒する場合は適度に行うこと（女性は1日1杯、男性は2杯まで）。

  • 心臓リハビリテーション

    • 全てのMI後の患者に対して、運動訓練、生活習慣指導、心血管リスク要因の管理に関する教育を組み合わせた包括的な心臓リハビリテーションプログラムが推奨される。

  • リスク要因の管理

  • 高血圧の管理:

    • 目標血圧は通常130/80 mmHg未満である。抗高血圧薬による定期的な監視と管理が必要である。

  • 糖尿病の管理:

    • 個別の要因に応じて、HbA1cを7%未満にすることを目標に血糖管理を最適化するべきである。

  • コレステロール管理:

    • スタチンに加えて、非常に高いLDLレベルを持つ患者やLDLの目標に達しない患者には、エゼチミブやPCSK9阻害薬などの追加の脂質低下療法が必要な場合がある。

  • 不整脈と心不全の監視

    • 不整脈の監視:

      • 左心室機能不全（EF < 35%）を有する患者は、突然死を防ぐために植込み型除細動器（ICD）の評価が必要になる場合がある。

    • 心不全管理:

      • 定期的なフォローアップによる心不全の兆候の監視が重要であり、治療には薬物療法（ACEI、ARB、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬）と生活習慣の変更が含まれる。

  • 血行再建のフォローアップ

    • 経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス術（CABG）:

      • 再狭窄やグラフト閉塞の監視のために定期的なフォローアップが推奨される。症状が再発した場合、ストレステストや冠動脈造影などのさらなる診断検査が必要になる場合がある。

  • 心理社会的およびメンタルヘルスのサポート

    • MI後にはうつ病や不安が一般的であり、心理的サポートや必要に応じて治療や薬物療法が包括的なケアの一部となる。

  • 長期的な監視

    • 定期的なフォローアップ: リスク要因の管理、薬物の遵守、症状の監視のために定期的なフォローアップが必要である。

    • 心電図（ECG）および心エコー: 特に駆出率が低下している患者に対して、心機能を監視するために定期的な評価が必要になる場合がある。

  • 高齢患者に対する特別な配慮

    • 高齢患者には併存症や薬物相互作用のリスクが高いため、個別に調整された治療計画が必要になる場合がある。

  • 予防接種

    • 全ての心血管疾患を有する患者、MI後の患者には、インフルエンザに関連する合併症のリスクを減らすために、毎年のインフルエンザ予防接種が推奨される。

これらのガイドラインは、薬物療法、生活習慣の変更、リハビリテーション、および継続的な監視を含む多分野にわたるアプローチを強調し、回復を最適化し再発を防ぐことを目的としている。

アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNi）は、駆出率低下型心不全（HFrEF）の管理における重要な薬剤として登場しているが、【心筋梗塞（MI）後】の管理における役割はより微妙であり、発展中である。以下にARNiのMI後のケアにおける現在の理解と推奨事項を示す。

  1. ARNiの作用機序
    ARNi（【サクビトリル/バルサルタン（エントレスト）】など）は、2つの重要な作用機序を組み合わせている：

  • 【サクビトリル】はネプリライシンという酵素を阻害し、ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、その他の物質の分解を抑制する。この阻害により、血管拡張、ナトリウム排泄、心筋リモデリングの抑制が促進される。

  • 【バルサルタン】はアンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）であり、血管収縮、ナトリウム貯留、心筋リモデリングの悪化を抑制する。これは他のARBと同様の作用である。

  1. 駆出率低下型心不全（HFrEF）後のARNiの役割
    MI後に【駆出率低下型心不全（EF ≤ 40%）】を発症した患者は、心不全の再発入院や死亡などの有害な転帰のリスクが高い。これらの患者において、ARNiは死亡率や心不全関連のイベントを減少させる大きな効果を示している。

重要な発見：

  • 【PARADIGM-HF試験】では、サクビトリル/バルサルタンはACE阻害薬（エナラプリル）に比べて、慢性心不全および駆出率低下患者における心血管死亡率および心不全入院を減少させることが示された。

  • この試験は特にMI後の患者に焦点を当てたものではないが、【アメリカ心臓病学会（ACC）やヨーロッパ心臓病学会（ESC）】などの多くの心不全ガイドラインでは、MI後にHFrEFを有する患者に対してARNiの使用が推奨されている。

  • ガイドラインにおけるMI後のARNiの推奨
    ARNiの主な適応はHFrEF患者であるが、以下はMI後の管理におけるその位置づけである。

ACC/AHA/ESCガイドライン：

  • 【HFrEFを有するMI後の患者（EF ≤ 40%）: MI後にHFrEFを有し、特にACE阻害薬やARBによる治療にもかかわらず心不全の症状が持続する患者には、サクビトリル/バルサルタンがACE阻害薬またはARBの代替】として推奨される。

  • 【ACE阻害薬またはARBからの切り替え**: ARNiは、MI後の駆出率低下患者において、ベータ遮断薬、ACE阻害薬またはARBによる標準治療に続く**第二選択療法】とみなされるが、ARNiを直接導入できる場合もある。

  • 【ACE阻害薬からの切り替え**: ACE阻害薬からARNiに切り替える際は、**36時間の洗浄期間】が必要であり、これにより血管浮腫のリスクを減少させる。

  • 【監視**: ARNiは低血圧や高カリウム血症を引き起こす可能性があるため、血圧、腎機能、および**血清カリウム】の慎重な監視が重要である。これらはACE阻害薬やARBと同様の副作用である。

    1. 【費用の考慮】
      ARNiは従来のACE阻害薬やARBよりも大幅に高額であり、この要因が特に明白な心不全を持たない患者における使用に影響を与える可能性がある。

    2. 【MI後のARNiに関する現在のコンセンサス】

  • 【主な適応: ARNiは、HFrEF】を有するMI後の患者に推奨されており、ACE阻害薬と比較して心不全の入院や死亡率を減少させることが示されている。

  • 【全てのMI後患者に対する第一選択薬ではない】: 心不全や左心室機能不全がない患者に対しては、ARNiは現在、標準的なMI後ケアの一部として推奨されていないが、今後の研究により、より広範な集団における利点が確認されれば、考慮される可能性がある。

要約すると、ARNi（特にサクビトリル/バルサルタン）は、駆出率低下型心不全を発症したMI後の患者の管理において確立された役割を果たしている。全てのMI後患者へのより広範な使用は現在も調査中であるが、HFrEFを有する患者においては、長期的な予後の改善においてACE阻害薬やARBに比べて顕著な利点を提供する。

あなたが言及している現象は「アルドステロンブレイクスルー」または「アルドステロンエスケープ」として知られており、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の長期的な効果に影響を与える可能性がある。この現象の概念とその影響について説明する。

アルドステロンブレイクスルー

アルドステロンブレイクスルーとは、ACE阻害薬やARBで治療中にもかかわらず、アルドステロンのレベルが上昇する状態を指す【1】【2】。この現象は多くの患者で発生する可能性がある。

  • ACE阻害薬やARBで治療された患者の最大40%において、この現象が観察されている【5】。

  • 2型糖尿病と初期腎症を有する患者の研究では、ACE阻害薬の使用にもかかわらず、40%の患者でアルドステロンエスケープが確認された【5】。

  • ARB使用に焦点を当てた別の研究では、1年後に28%の発生率が報告された【6】。

メカニズムと影響

アルドステロンブレイクスルーの正確なメカニズムは完全には解明されていないが、いくつかの要因が関与していると考えられている。

  1. RASの不完全な遮断: 一部の患者では、ACE阻害薬治療中に血漿アンジオテンシンII濃度が上昇することがある【2】。

  2. 代替経路: アルドステロンの産生は、カリウム、エンドセリン-1、または副腎皮質刺激ホルモンのように、レニン-アンジオテンシン系とは無関係な因子によって刺激される可能性がある【4】。

  3. 自律神経系の関与: 最近の研究では、自律神経系から放出されるサブスタンスPがアルドステロン産生を直接刺激する可能性が示唆されている【3】。

アルドステロンブレイクスルーの発生は、臨床的に大きな影響を及ぼす可能性がある。

  • 心臓、腎臓、血管などの臓器保護効果が最適でなくなる可能性がある【4】。

  • ブレイクスルーが発生した患者は、発生していない患者と比較して尿中アルブミン排泄の減少が少ない場合がある【5】。

治療アプローチ

アルドステロンブレイクスルーに対処するために、いくつかの戦略が提案されている。

  1. 併用療法: ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（例: スピロノラクトン）をACE阻害薬やARB治療に追加することは、蛋白尿および左心室肥大指数の減少に有望な効果を示している【5】。

  2. 用量の最適化: ACE阻害薬やARBの高用量使用を検討した研究もあるが、結果はまちまちである【2】。

  3. 新たな標的: サブスタンスP拮抗薬（アプレピタントなど）など、新しい治療標的に関する研究が将来の治療オプションを提供する可能性がある【3】。

結論として、アルドステロンブレイクスルーは、ACE阻害薬やARBの長期的な効果を制限する重要な現象である。その発生を認識し、アルドステロン拮抗薬との併用療法などの追加的な治療戦略を検討することが、高血圧、心不全、または糖尿病性腎症の患者における治療成果を最適化するのに役立つ可能性がある。

引用:
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944039/
[2] https://academic.oup.com/ajh/article/16/9/781/132128?login=false
[3] https://www.nature.com/articles/s41440-022-01009-9
[4] https://www.nature.com/articles/hr200627.pdf
[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12511531/
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3789348/
[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3095958/
[8] https://www.nature.com/articles/s41440-023-01204-2

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