COPD治療 :CFTR増強剤icenticaftor（QBW251）多施設二重盲検 プライマリアウトカム目標到達しないが・・・
icenticaftorはトラフFEV1を改善し、咳嗽、喀痰、レスキュー薬の使用を減少させ、24週目にはフィブリノゲン濃度を低下させたというなら有望と思うし、COPD治療を短期で評価するのは間違いだと思う。LAMA使用して5年・10年して効果発現というのもある。トライアル設計上仕方ないのかもしれないが・・・
Martinez, Fernando J., Gerard J. Criner, Christian Gessner, Margret Jandl, Fernando Scherbovsky, Masaharu Shinkai, Thomas M. Siler, et al. “Icenticaftor, a CFTR Potentiator, in COPD: A Multicenter, Parallel-Gro up, Double-Blind Clinical Trial.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 208, no. 4 (August 15, 2023): 417–27. https://doi.org/10.1164/rccm.202303-0458oc .
【理由】 CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
：嚢胞性線維症膜貫通伝導調節因子）の機能障害は、粘液の蓄積や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の症状悪化と関連している。
【目的】 この第IIb相用量設定試験の目的は、COPDおよび慢性気管支炎患者において、CFTR増強剤であるicenticaftor（QBW251）をプラセボと比較することであった。
【方法】 3ヵ月以上3剤併用療法を受けているCOPD患者を6つの治療群（icenticaftor 450、300、150、75、25mgまたはプラセボ1日2回[b.i.d.]）に無作為に割り付け、24週間の多施設共同並行群間二重盲検試験を行った。主要評価項目は、12週後のトラフFEV1のベースラインからの変化であった。副次評価項目は，トラフFEV1，E-RS（Evaluating Respiratory Symptoms in COPD：COPDにおける呼吸器症状の評価）の総スコア，咳嗽スコア，喀痰スコアの24週後のベースラインからの変化とした。用量反応関係を明らかにするために多重比較法-モデリングを行った。レスキュー薬の使用、増悪、24週後の血清フィブリノゲン濃度の変化をそれぞれ探索的解析および事後解析で評価した。
【測定と主な結果】 974例が無作為に割り付けられた。12週間のイセンチカフトール投与後、トラフFEV1のベースラインからの変化については用量反応関係は観察されなかったが、E-RS咳嗽および喀痰スコアについては観察された。24週後には、トラフFEV1、E-RS咳嗽・喀痰スコアおよび総スコア、レスキュー薬の使用、フィブリノゲンについて用量反応関係が観察された。300mg×1日2回投与が一貫して最も有効であった。300mg×2回/日投与とプラセボとの比較でも、これらのエンドポイントに改善がみられた。どの治療法も忍容性は良好であった。
【結論】 主要エンドポイントは否定的であり、イセンチカフトールは12週間にわたってトラフFEV1を改善しなかった。この結果は慎重に解釈されなければならないが、icenticaftorはトラフFEV1を改善し、咳嗽、喀痰、レスキュー薬の使用を減少させ、24週目にはフィブリノゲン濃度を低下させた。
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Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT 04072887).
序文要約 written with ChatGPT4
本稿の序章では、いくつかの重要な分野に焦点を当てる：
COPDと慢性気管支炎の背景： 慢性閉塞性肺疾患（COPD）と慢性気管支炎（CB）が、QOLの悪化、肺機能の低下、増悪率の上昇、入院、特に呼吸器感染症による死亡率の上昇など、患者に与える大きな負担を概説することから始まる。現在の治療法では、咳や痰の症状やその根本的な原因には特に対処していないことが指摘されている。
CFTRチャネルの役割 次に、CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator：嚢胞性線維症膜貫通伝導調節因子）チャネルが、上皮膜を介したイオン移動にどのような役割を果たしているかについて述べている。これらのチャネルの機能不全は、特に煙にさらされることによって引き起こされ、粘液の詰まりや細菌の定着など、呼吸器系のさまざまな問題を引き起こす。
イオンチャネル調節の可能性 この文章は、イオンチャネルの調節を標的とすることで、COPD、特に慢性気管支炎の表現型を治療するための新しいアプローチを提供できる可能性を示唆している。
候補としてのicenticaftor：序文では、経口投与可能なCFTR増強剤としてicenticaftor（QBW251）を紹介している。この選択は、既存のCOPD治療薬と併用することで呼吸機能を改善し、細菌コロニー形成を減少させる可能性を示した先行研究に基づいている。
研究の目的 最後に、24週間の試験の主要な目的を概説する。それは、COPDおよびCB患者の肺機能に対するicenticaftorの効果を、既存の治療に追加して評価することである。この試験の目的は、適切な投与量やエンドポイントなど、今後の研究計画に役立つデータを提供することである。
全体として、この序論は、COPDと慢性気管支炎の新規治療法としてのイオンチャネル調節、特にicenticaftorを介したイオンチャネル調節の可能性を評価することを目的とした研究の段階を設定するものである。
Translated with DeepL
Discussion要約 written with ChatGPT4
論文の考察セクションでは、いくつかの重要なポイントを取り上げている：
研究結果 この第IIb相試験は、COPDおよび慢性気管支炎（CB）患者の治療において、CFTR増強剤、特にicenticaftorを使用することによる最初の潜在的利益を示している。この試験は24週間行われ、12週目には主要評価項目を達成しなかったものの、24週目には様々な評価項目で明確な用量反応関係を示した。
用法・用量 イセンチカフトールの300mg b.i.d.投与が最も一貫した結果を示し、今後の研究に示唆される。
3剤併用療法の役割： 標準化された3剤併用吸入療法（LABA/LAMA/ICS）にicenticaftorを追加した場合でも効果が認められたことから、臨床において有用である可能性が示唆された。
今後の研究 この新しい治療法がどのような患者群に最も有効かを明らかにするための継続的な研究が必要である。
エンドポイントの選択 FEV1（1秒間の呼気量）を主要評価項目とした。イセンチカフトール300mg1日2回投与群では24週目までFEV1は改善し続け、この種の治療にはより長い試験期間が必要であることが示唆された。
増悪率： 本試験では統計学的に有意な増悪率の低下は認められなかったが、特に本試験がCOVID-19の流行期に実施され、患者の大半がすでに最大限の治療を受けていたことを考慮すると、良好な傾向が認められた。
作用機序： イセンチカフトールがその有益な効果を発揮する正確な機序はまだ不明であるが、抗炎症作用または粘膜繊毛クリアランスへの影響によるものではないかと論文は推測している。
粘液と症状の緩和： この論文では、icenticaftorが咳や痰などの症状を緩和することが示唆されており、この患者集団における今後の検討課題となっている。
安全性 この試験はCOVID-19パンデミック中に実施され、高リスクの患者集団を対象とした。死亡例はicenticaftor群で多かったが、有害事象（AE）ではicenticaftorに特異的な安全性シグナルは検出されなかった。
全体的な考察として、icenticaftorはCOPDおよびCBに対する新しい治療法として、特に既存の治療法に追加した場合の可能性を指摘している。また、治療プロトコールの最適化と治療効果のメカニズムの理解の両面で、さらなる研究が必要な領域についても概説している。
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