肺腺癌免疫療法効果予測：ERVを標的とするB細胞応答

HF-PH阻害剤でも似たようなことあるが、生物の進化の上で機能停止したようにみえる遺伝子部位を診断・治療上利用されるようになった

Ng, Kevin W., Jesse Boumelha, Katey S. S. Enfield, Jorge Almagro, Hongui Cha, Oriol Pich, Takahiro Karasaki, et al. “Antibodies against Endogenous Retroviruses Promote Lung Cancer Immunotherapy.” Nature, April 12, 2023. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05771-9.

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簡単に説明すると、この研究では、肺癌患者や肺腺癌のマウスモデルにおいて、B細胞がどのように反応するかを調べています。研究により、人間とマウスの肺腺癌は局所的な胚中心反応と腫瘍結合抗体を引き起こすことがわかりました。また、内在性レトロウイルス（ERV）エンベロープ糖タンパク質が、抗腫瘍抗体の主要な標的であることが特定されました。免疫チェックポイント阻害（ICB）によって、人間とマウスのERVを標的とするB細胞反応が増幅されます。ERVに反応する抗体は、マウスモデルで抗腫瘍活性を示し、生存期間を延長します。また、ERVの発現は、人間の肺腺癌におけるICBの結果を予測します。さらに、マウスモデルでの効果的な免疫療法は、CXCL13依存性のTLS（第三次リンパ組織構造）の形成を必要とします。逆に、治療的なCXCL13治療は、抗腫瘍免疫を増強し、ICBと相乗効果を発揮します。この研究結果は、TLSと免疫療法反応の関連に対する潜在的なメカニズム的根拠を提供しています。

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肺がんは、標的療法や免疫療法の大きな進歩があるにもかかわらず、がん関連死の主要な原因です。免疫チェックポイント阻害（ICB）への反応を予測するのは困難で、70％の患者が高い変異負荷にもかかわらず反応しません。最近の研究では、腫瘍周辺の組織にB細胞とT細胞を含む第三次リンパ組織構造（TLS）が、いくつかのがんタイプでICB反応の強い予測因子として特定されています。しかし、TLSと患者の生存期間や免疫療法反応との因果関係はまだ確立されていません。
TLSには、B細胞が抗体反応を高めるプロセスにおいて、T細胞と協力するリンパ組織の胚中心（GC）に似た構造があります。TLSがICB反応を改善するメカニズムは完全には理解されていませんが、抗腫瘍抗体の寄与が示唆されています。抗腫瘍抗体は、さまざまながんタイプで誘発され、内部および腫瘍細胞表面の抗原を標的とします。これらの腫瘍関連抗原（TAA）には、内在性レトロウイルス（ERV）から派生した抗原も含まれます。
健康な組織ではこれらの抗原の発現が低く、がんの病態では発現が上昇するため、免疫系が完全には対応できず、がんに対する免疫原性が生じます。しかし、B細胞反応がERV抗原などのTAAクラスに対してどのような保護機能を持っているかは完全には明らかにされていません。
本研究では、患者や新しいマウスモデルにおける治療前および免疫療法後の肺腺癌（LUAD）からの免疫保護におけるTLS、B細胞、および抗腫瘍抗体の寄与を評価し、肺に存在するB細胞応答がERVエンベロープグリコタンパク質に対して重要な役割を果たしていることを明らかにしました。
つまり、TLSおよびB細胞は、免疫療法において肺がんの治療効果を向上させる可能性があります。特に、肺腺癌に対する免疫療法の効果を予測するために、ERVを標的とするB細胞応答が重要であることがわかりました。今後の研究により、がんに対する免疫原性を利用して、より効果的な治療法を開発するための道筋が提供される可能性があります。また、肺に存在するB細胞応答が、ERV抗原と闘う上で重要な役割を果たしていることが示されており、この知見を活用して、より効果的ながん治療法を開発するための道筋が提供される可能性があります。

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DNA traces of ancient viruses may help fight cancer, study finds | Cancer research | The Guardian

解説記事要約(chatGPT4

古代ウイルスの残骸が何千年、あるいは何百万年にもわたって人間のDNAに遺伝しており、これが癌との闘いに役立つ可能性があることが、ある研究で明らかになりました。
フランシス・クリック研究所の科学者たちは、世界的に癌に関連した死亡原因のトップである肺癌について研究し、なぜある患者が免疫療法により他の患者よりも良い反応を示すのかを理解しようとしていました。
今週、Nature誌に掲載された彼らの研究を通じて、古い細胞の休止状態の遺跡ががん細胞によって活性化されることが判明しました。これは、免疫システムが腫瘍を標的にして攻撃するのに役立つことがわかりました。
科学者たちは、この「魅力的な」発見が、癌治療を向上させることで、より多くの人々が肺癌を克服するのに役立つ可能性があると述べています。
研究所のオンコジーン生物学研究室の責任者であるジュリアン・ダウンワード准教授は、「この研究により、免疫療法への患者の反応を改善するための新たな機会が生まれる。これは、より多くの人々が肺癌を克服するための重要なステップである」と述べています。肺癌を持つマウスの免疫細胞活動と人間の肺癌腫瘍サンプルを観察することにより、研究者たちは、抗体産生性白血球であるB細胞が、腫瘍結合抗体を産生することで肺癌への免疫応答に寄与していることがわかりました。

この応答の標的を調べたところ、抗体が、我々の先祖の歴史的な感染から遺伝する内在性レトロウイルス（ERV）と呼ばれる古代ウイルスDNAによって発現されるタンパク質を認識していることが判明になりました。ERVsは人間のゲノムの約5%を構成しており、健康な組織の大部分ではこれらのウイルス遺伝子はサイレントになっていますが、がんではそれらが再活性化されることがあります。

ダウンワード准教授は、「B細胞の増殖領域がチェックポイント阻害への陽性反応を予測するのに役立つことがわかりました。さらなる研究により、反応しにくい患者に対してB細胞活動をターゲット化して増強する方法を開発できるかもしれません」と述べています。

研究所のレトロウイルス免疫学研究室の責任者であるジョージ・カシオティス氏は、「ERVは何千年もの間、あるいは何百万年もの間、人間のゲノム内にウイルスの足跡として隠れていたので、今日の病気を治療するために、先祖たちの病気が鍵となると考えることは驚くべきことです。

さらなる研究により、活性化されたERV遺伝子で構成される癌治療ワクチンを開発し、患者の癌の部位で抗体産生を促進し、免疫療法の結果を改善することができるかもしれません」と述べています。

この研究は、Cancer Research UKが資金提供したTracerX研究の一部であり、今週初めに癌の「ほぼ無限」の進化能力を示していました。

同慈善団体のクレア・ブロムリー博士は、癌ワクチンの開発にはさらなる研究が必要だとしながらも、「しかし、この研究は、癌治療の革新的なアプローチがいつか現実になることを示す研究の数々に追加されるものです」と述べています。