NASH：甲状腺ホルモン受容体βの選択的アゴニスト　Resmetirom　： MAESTRO-NASH Investigators

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Resmetiromは、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療に使用される実験的な薬剤です。これは甲状腺ホルモン受容体βの選択的アゴニストとして作用し、肝臓の脂肪代謝を増加させ、脂肪毒性を減少させます。NASHは肝臓脂肪蓄積、炎症、肝細胞の損傷、および進行性の肝線維症を特徴とします。Resmetiromは、NASHと肝線維症の患者を対象とした第III相臨床試験で潜在的な治療法として試験されています 。

36週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第II相試験では、Resmetiromはプラセボと比較して肝臓脂肪含有量の有意な低下を示しました。この研究は、18歳以上の患者を対象に、MRIプロトン密度脂肪分率（MRI-PDFF）で測定された10％以上の肝臓脂肪含有量を持つ生検確定のNASH（線維化ステージ1-3）を含めました。MRI-PDFFを用いて、12週目での肝臓脂肪含有量の相対的な変化が評価されました。Resmetiromは、12週目で肝臓脂肪含有量を32.9％減少させ、プラセボ群では10.4％減少しました。36週目では、Resmetirom群で肝臓脂肪含有量の相対的な減少は37.3％であり、プラセボ群の8.9％減少よりも有意に高かったです。さらに、Resmetiromは脂質プロファイル、肝酵素、およびNASHに関連するさまざまなマーカーを改善しました。

これらの結果は、NASHと線維症を持つ患者を対象とした第III相試験（MAESTRO-NASH試験）に向けた理論的な基盤を提供、Resmetiromは、この複雑な肝臓疾患の管理において潜在的な進歩を示す。

Resmetiromはまだ調査中であり、承認と臨床実践での使用に向けてさらなる臨床データが重要。

Harrison, Stephen A, Pierre Bedossa, Cynthia D Guy, Jörn M Schattenberg, Rohit Loomba, Rebecca Taub, Dominic Labriola, ほか. 「A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis」. The New England journal of medicine 390, no. 6 (2024年2月8日): 497–509. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309000 .

【序文】非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は進行性の肝疾患で、承認された治療法はありません。レスメチロムは、肝臓に対して指向性を持ち、甲状腺ホルモン受容体ベータを選択的に活性化する経口薬で、肝線維化を伴うNASHの治療のために開発中です。

【方法】我々は、生検で確認されたNASHを持ち、線維化の段階がF1B、F2、またはF3（段階はF0 [線維化なし] からF4 [肝硬変] までの範囲）である成人を対象とした進行中のフェーズ3試験を実施しています。患者は、80mgまたは100mgのレスメチロム、またはプラセボを1日1回投与されるよう、1:1:1の比率で無作為に割り当てられました。52週目の2つの主要な終点は、線維化の悪化なしに非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）活動スコアを2点以上低下させることを含むNASHの解決（スコアは0から8までの範囲で、高いスコアはより重症の疾患を示す）、およびNAFLD活動スコアの悪化なしに線維化を少なくとも1段階改善することでした。

【結果】全体として、966名の患者が主要な解析集団を形成しました（80mgレスメチロム群322名、100mgレスメチロム群323名、プラセボ群321名）。線維化の悪化なしにNASH解決が達成されたのは、80mgレスメチロム群の患者の25.9%と100mgレスメチロム群の29.9%で、プラセボ群の9.7%と比較して（プラセボとの比較でP<0.001）。NAFLD活動スコアの悪化なしに線維化が少なくとも1段階改善されたのは、80mgレスメチロム群の患者の24.2%と100mgレスメチロム群の25.9%で、プラセボ群の14.2%と比較して（プラセボとの比較でP<0.001）。基準値から24週までの低密度リポプロテインコレステロールレベルの変化は、80mgレスメチロム群で-13.6%、100mgレスメチロム群で-16.3%、プラセボ群で0.1%でした（プラセボとの比較でP<0.001）。下痢と吐き気はレスメチロムの方がプラセボよりも頻繁でした。重篤な有害事象の発生率は試験群全体で類似しており、80mgレスメチロム群で10.9%、100mgレスメチロム群で12.7%、プラセボ群で11.5%でした。

【結論】80mg投与と100mg投与の両方のレスメチロムは、NASH解決および少なくとも1段階の肝線維化改善の点でプラセボよりも優れていました。（マドリガルファーマシューティカルズによって資金提供された；MAESTRO-NASH ClinicalTrials.gov番号、NCT03900429。新しいタブで開きます。）