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β遮断薬とCOPDの関係：BICSとBLOCK COPD

Makisey

"BICS Randomized Clinical Trial"の解釈が難しいが、明確な副事象は確認されてないということで・・・


Han, MeiLan K., とMark T. Dransfield. 「β-Blockers in Chronic Obstructive Pulmonary Disease—Walking the Tightrope」. JAMA, 2024年5月19日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.8743.


  • 心血管疾患は、軽度から中等度の気流制限を持つCOPD患者において一般的であり、主な死亡原因となっています。

  • β遮断薬は心疾患治療の重要な役割を果たしますが、COPDにおける安全性と有効性には、肺機能に対する潜在的な悪影響の懸念から疑問が残っています。

  • β1受容体は心臓をターゲットにしますが、気道の平滑筋に存在するβ2受容体がブロックされると気流制限が悪化する可能性があり、これはメトプロロールやビソプロロールのような心臓選択的なβ遮断薬にも影響します。

  • 心筋梗塞に対するβ遮断薬のランダム化試験は重度のCOPD患者を除外していたため、エビデンスの多くは観察研究に基づいています。

  • 機序的データは、β遮断薬がCOPDに有益である可能性を示唆しており、粘液の産生と放出を減少させ、肺の受容体密度を上昇させ、心機能を改善し、息切れを軽減する可能性があります。

  • β遮断薬とCOPDに関する観察研究は混合結果を示しており、一部の研究では死亡率と増悪率の低下を示す一方、他の研究では重度のCOPDにおいて死亡率の増加を示しています。

  • 2つのランダム化プラセボ対照試験（BLOCK COPDとBICS）が、COPDにおけるβ遮断薬のリスクと利益を調査しました。

  • BLOCK COPD（2019年）は、徐放性メトプロロールを使用し、COPD増悪に違いが見られなかったものの、重度の増悪と息切れの増加が見られ、早期終了となりました。

  • BICSはビソプロロールを調査し、COVID-19の影響で早期終了しましたが、増悪率に違いはなく、害も見られませんでした。

  • β遮断薬の選択性と患者集団の違いが、BLOCK COPDとBICSの結果の違いを説明する可能性があります。

  • 両試験は、心臓の適応症がないCOPD患者に対するβ遮断薬の利益は示されていませんが、重度のケースに対する安全性の懸念が残ります。

  • 個別の治療決定が重要であり、心筋梗塞を伴うCOPD患者に対するβ遮断薬のリスクに関する最新データが必要です。


Devereux, Graham, Seonaidh Cotton, Mintu Nath, Nicola McMeekin, Karen Campbell, Rekha Chaudhuri, Gourab Choudhury, ほか. 「Bisoprolol in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease at High Risk of Exacerbation: The BICS Randomized Clinical Trial」. JAMA, 2024年5月19日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.8771.

主なポイント

質問：増悪のリスクが高い慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、ビソプロロールは増悪の回数を減少させるか？

発見：COPD患者515名を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、ビソプロロール使用群（平均増悪回数2.03回/年）とプラセボ使用群（平均増悪回数2.01回/年）で、経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方を必要とする増悪の回数に有意な差は見られなかった。

意味：ビソプロロールによる治療は、経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方を必要とするCOPDの増悪を減少させなかった。


要約

重要性：慢性閉塞性肺疾患（COPD）は世界中で罹患率と死亡率の主な原因です。観察研究では、β遮断薬の使用がCOPD増悪のリスク低減に関連していると報告されています。しかし、最近の試験では、メトプロロールがCOPD増悪を減少させず、入院を要するCOPD増悪を増加させたことが報告されています。

目的：ビソプロロールが増悪リスクの高いCOPD患者における増悪を減少させるかどうかを検証すること。

デザイン、設定、参加者：ビソプロロールとCOPDの研究（BICS）は、英国の76の施設（45の一次診療クリニックと31の二次診療クリニック）で実施された二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験です。スパイロメトリーで少なくとも中等度の気流閉塞（最初の1秒間の努力呼気量［FEV1］と努力肺活量の比率<0.7; 予測FEV1 <80%）を持ち、過去12か月間に経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療されたCOPD増悪が少なくとも2回あった患者が、2018年10月17日から2022年5月31日まで登録されました。フォローアップは2023年4月18日に終了しました。

介入：患者はビソプロロール（n = 261）またはプラセボ（n = 258）にランダムに割り当てられました。ビソプロロールは1日1回1.25 mgから開始し、4回のセッションで最大5 mg/日まで調整されました。

主な結果と測定項目：主要な臨床結果は、1年間の治療期間中に経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療された患者報告のCOPD増悪の回数でした。安全性の結果には、重大な有害事象と有害反応が含まれました。

結果：試験は1574人の患者を登録する予定でしたが、COVID-19パンデミックの影響で2020年3月16日から2021年7月31日まで募集が中断されました。各グループの2人がランダム化後に除外されました。
515人の患者（平均年齢［SD］68［7.9］歳、274人［53%］男性、平均FEV1 50.1%）のうち、514人（99.8%）に主要な結果データがあり、371人（72.0%）が試験薬を継続して服用しました。
主要な結果である経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療された患者報告のCOPD増悪は、ビソプロロール群で526件（平均増悪率2.03回/年）、プラセボ群で513件（平均増悪率2.01回/年）でした。
調整された発生率比は0.97（95% CI, 0.84-1.13; P = .72）でした。
重大な有害事象は、ビソプロロール群の255人中37人（14.5%）とプラセボ群の251人中36人（14.3%）に発生し、相対リスクは1.01（95% CI, 0.62-1.66; P = .96）でした。

結論と関連性：増悪リスクの高いCOPD患者において、ビソプロロールによる治療は、経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方を必要とする自己報告のCOPD増悪の回数を減少させませんでした。

試験登録：isrctn.org識別子：ISRCTN10497306


Dransfield, Mark T., Helen Voelker, Surya P. Bhatt, Keith Brenner, Richard Casaburi, Carolyn E. Come, J. Allen D. Cooper, ほか. 「Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD」. New England Journal of Medicine 381, no. 24 (2019年12月12日): 2304–14. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908142.

**背景**
観察研究では、β遮断薬が中等度または重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において増悪および死亡のリスクを減少させる可能性が示唆されていますが、これらの所見はランダム化試験で確認されていません。

**方法**
この前向きランダム化試験では、40歳から85歳のCOPD患者を対象に、β遮断薬（徐放性メトプロロール）またはプラセボを投与しました。全ての患者は、COPDの臨床歴、気流制限の中等度、過去1年間に増悪の歴史や酸素補充の処方によって増悪のリスクが増加していることが確認されていました。既にβ遮断薬を服用している患者や、その使用が確立された適応症のある患者は除外されました。主要なエンドポイントは、治療期間中の最初のCOPD増悪までの時間であり、メトプロロールの調整用量に応じて336日から350日までの範囲でした。

**結果**
合計で532人の患者がランダム化されました。患者の平均年齢（±標準偏差）は65.0±7.8歳で、1秒間の努力呼気量（FEV1）は予測値の41.1±16.3％でした。この試験は、主要なエンドポイントに関する無効性と安全性の懸念から早期に中止されました。メトプロロール群とプラセボ群の間で最初の増悪までの中央値に有意な差はなく、メトプロロール群は202日、プラセボ群は222日でした（メトプロロール対プラセボのハザード比、1.05；95％信頼区間［CI］、0.84～1.32；P=0.66）。メトプロロールは入院を要する増悪のリスクを高めました（ハザード比、1.91；95％CI、1.29～2.83）。メトプロロールに関連する可能性のある副作用の頻度は両群で類似しており、非呼吸器系の重大な有害事象の全体的な発生率も同様でした。治療期間中に、メトプロロール群では11人、プラセボ群では5人が死亡しました。

**結論**
確立されたβ遮断薬の適応症がない中等度または重度のCOPD患者において、最初のCOPD増悪までの時間はメトプロロール群とプラセボ群で類似していました。メトプロロールで治療された患者では、増悪による入院がより一般的でした。（資金提供：国防総省；BLOCK COPD ClinicalTrials.gov 番号、NCT02587351）。

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