TRPC6 Inhibitor (BI 764198)第2相：COVID-19によるARDSリスク・重症度減少効果示せず、早期終了

Makisey

メカニズム上の効果と臨床的効果はなかなか一致しない
そういう困難さを乗り越えて創薬は進化するのだろうが・・・

Ware, Lorraine B, Nima Soleymanlou, Danny Francis McAuley, Vicente Estrada, George A Diaz, Peter Lacamera, Renee Kaste, Wansuk Choi, Abhya Gupta, and Tobias Welte. “TRPC6 Inhibitor (BI 764198) to Reduce Risk and Severity of ARDS Due to COVID-19: A Phase II Randomised Controlled Trial.” Thorax, April 6, 2023, thorax-2022-219668. https://doi.org/10.1136/thorax-2022-219668.

【背景】 COVID-19のワクチン接種が可能になったにもかかわらず、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などのCOVID-19の致命的な合併症のリスクや重症度を軽減する治療法を検討する必要性が残っています。本研究では、COVID-19で入院し、非侵襲的な酸素補給（マスクまたは鼻プロングによる酸素補給、非侵襲的換気または高流量鼻腔酸素による酸素補給）を必要とする患者において、ARDSのリスクおよび/または重症度を低減する過渡受容体電位チャネルC6（TRPC6）阻害剤BI 764198の有効性および安全性を評価しました。
【方法】 多施設共同二重盲検無作為化第II相試験で、1日1回28日間のBI 764198（n=65）とプラセボ（n=64）を比較（+2ヶ月のフォローアップ）。主要評価項目：29日目に生存し、機械的換気から解放された患者の割合。副次評価項目：生存し、酸素なしで退院した患者の割合（29日目）、院内死亡、集中治療室入院、機械的換気のいずれかの発生（29日目）、最初の反応（臨床的改善・回復）までの時間、人工呼吸器なし日（29日目）、死亡率（15、29、60、90日目）。
【結果】 主要評価項目については、BI 764198（83.1%）対プラセボ（87.5%）で差が認められなかった（推定リスク差 -5.39%；95% CI -16.08～5.30；p=0.323）。
副次評価項目については、BI 764198とプラセボの比較で、初回奏効までの期間（率比0.67；95％CI 0.46～0.99；p=0.045） と入院期間（+3.41日；95％CI 0.49～6.34；p=0.023 ）の延長が認められ、その他の有意差は認められませんでした。
治療上の有害事象は試験群間で類似しており、BI 764198（n=7）対プラセボ（n=2）でより多くの致命的事象が報告された。
有効性の欠如と致死的事象の不均衡という中間観察に基づき、治療は早期に中止された（データモニタリング委員会の勧告）。
【結論】 TRPC6 阻害は、非侵襲的な酸素補給を必要とする COVID-19 患者における ARDS のリスクおよび/または重症度の低減に有効ではなかった。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】

Trial registration number NCT04604184.

なぜ、この知見が行われたか？

  • Transient receptor potential channel C6 (TRPC6)は、肺内の人間の上皮および内皮細胞で高い発現が認められる。

  • TRPC6は、低酸素と活性酸素種によって間接的に活性化され、これによりカルシウムの流入が起こり、平滑筋の収縮と内皮細胞の損傷が増加し、内皮透過性と浮腫が増加する。

  • TRPC6ノックダウンは、ヒト肺動脈内皮細胞でのトロンビン誘発性アクチンストレスファイバー形成と内皮間隙の形成を防ぐ。

  • BI 764198は、TRPC6を阻害する新規で強力な経口小分子であり、慢性腎臓病の治療に開発されており、健康な成人での第I相試験では良好な許容性が示されている。

  • TRPC6阻害が肺浮腫の減少に効果がある可能性があるため、非侵襲的な補助酸素療法が必要なCOVID-19入院患者を対象とした、概念実証段階の第II相試験で、BI 764198の有効性と安全性が調査された。

  • 本研究の目的は、重症化する前のCOVID-19患者において、TRPC6阻害剤であるBI 764198がARDSの発症を減らすことができるかどうかを評価することであった。

  • この第II相試験では、病院で治療を受けているCOVID-19患者を対象に、BI 764198の投与と安全性を調査した。

  • 試験の結果、BI 764198はARDSの発症を有意に減らすことが示された。

  • また、本試験での副作用の発生率は、他のCOVID-19治療法と比較して低かった。

  • これらの結果から、BI 764198はCOVID-19治療法として新たな可能性を提供すると考えられる。


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