トランスコバラミン受容体CD320の変異：脳内ビタミンB12欠乏症・神経精神症状を伴う全身性エリテマトーデス（SLE）の患者で多く見られ、神経学的症状を引き起こす可能性

"autoimmune B12 central deficiency (ABCD) with varied neurologic manifestations but sparing peripheral manifestations of B12 deficiency"という臨床像

notebookLMにて解説

カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者らは、ビタミンB12欠乏症の新たな形態を発見しました。この欠乏症は、中枢神経系の細胞によるビタミンB12の取り込みを妨げる自己抗体によって引き起こされます。この自己抗体は、神経精神症状を伴う全身性エリテマトーデス（SLE）の患者で多く見られ、神経学的症状を引き起こす可能性があります。この発見は、自己免疫疾患における自己抗体の役割について新たな光を当て、新たな治療法の可能性を示唆しています。研究者らは、この自己抗体の影響を受けた患者の脳脊髄液中のビタミンB12値を上昇させ、臨床症状を改善できることを発見しました。さらに、この自己抗体が陽性であるにもかかわらず、末梢のビタミンB12欠乏症の兆候を示さない理由を説明する、代替のビタミンB12取り込み経路も特定しました。

Form of B12 Deficiency in CNS May Be New Autoimmune Disease (medscape.com)

この研究の患者は、発話困難、運動失調、振戦を呈していました。 この患者は67歳の女性で、これらの症状を呈して来院しました。 血液検査ではビタミンB12欠乏症の徴候は見られず、既知の自己抗体の検査も陰性でした。 患者は、疑わしい神経炎症性疾患における新規自己抗体の同定を目的とした研究に参加し、ファージ免疫沈降シーケンシングと呼ばれるスクリーニング技術を用いて検査を受けました。 この検査の結果、患者の脳脊髄液中のビタミンB12は「ほぼ検出不可能」なレベルでした。 免疫抑制剤と高用量ビタミンB12サプリメントの併用療法により、患者の脳脊髄液中のビタミンB12レベルが上昇し、臨床症状が改善しました。

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Pluvinage, John V., Thomas Ngo, Camille Fouassier, Maura McDonagh, Brandon B. Holmes, Christopher M. Bartley, Sravani Kondapavulur, ほか. 「Transcobalamin Receptor Antibodies in Autoimmune Vitamin B12 Central Deficiency」. Science Translational Medicine 16, no. 753 (2024年6月26日): eadl3758. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adl3758.

以下、日本語訳 ・　要約・解説 written with ChatGPT4o
編集者の要約

ビタミンB12欠乏症は、貧血がない場合でも神経学的欠陥を引き起こすことがあり、トランスコバラミン受容体CD320の変異を持つマウスや患者は貧血を発症しないことから、異なる組織におけるビタミンB12の取り込みを制御するメカニズムが完全には理解されていないことが示唆されています。ここで、Pluvinageらは進行性の神経学的症状を持つ患者において、内皮細胞でのビタミンB12取り込みを阻害し、末梢ではなく中枢でのビタミンB12欠乏症と関連するCD320に対する自己抗体を同定しました。著者らは、追加のCD320自己抗体を持つ個人を特定し、また神経精神系全身性エリテマトーデスとの関連も見つけました。低密度リポタンパク質受容体は、末梢のみで非正統的なトランスコバラミン受容体として同定され、これによりCD320自己抗体が中枢でのビタミンB12欠乏症を引き起こし、末梢では引き起こさない理由を説明できる可能性があります。—Melissa L. Norton

概要

ビタミンB12は造血とミエリン形成に不可欠です。欠乏症は、協調運動の喪失や認知機能の低下を含む神経学的欠陥を引き起こす可能性があります。しかし、診断は血中のビタミンB12濃度の測定に依存しており、これは脳内の濃度を正確に反映していない可能性があります。プログラム可能なファージディスプレイを使用して、進行性の震え、運動失調、スキャニングスピーチを呈する患者において、トランスコバラミン受容体（CD320）を標的とする自己抗体を同定しました。抗CD320は、細胞表面から標的を枯渇させることで、ビタミンB12（コバラミン）の細胞内取り込みを阻害しました。血清濃度が正常であるにもかかわらず、脳脊髄液（CSF）中のB12はほとんど検出されませんでした。免疫抑制治療と高用量の全身性B12補充は、CSF中のB12濃度の増加と臨床的改善に関連していました。オプトフルイディックスクリーニングにより、血液脳関門（BBB）のin vitroモデルでB12輸送を阻害する患者由来のモノクローナル抗体を分離することができました。同じCD320エピトープを標的とする自己抗体は、原因不明の神経学的欠陥を持つ他の7人の患者、健康な対照群の6％、および神経精神系ループス患者のコホートの21.4％で確認されました。132のペア血清およびCSFサンプルにおいて、血中での抗CD320検出は脳内でのB12欠乏を予測しました。しかし、これらの個人は全身的なCD320機能障害にもかかわらず、B12欠乏の血液学的徴候を示しませんでした。全ゲノムCRISPRスクリーニングを使用して、低密度リポタンパク質受容体が造血細胞における代替のB12取り込み経路として機能することを発見しました。これらの発見は、B12輸送の組織特異性を解明し、免疫調節治療および栄養補充に適応可能な自己免疫性神経学的状態を明らかにします。

高校生にわかるようにと… ChatGPT4oにお願いした

ビタミンB12は、血を作ったり神経を保護したりするのに非常に重要なビタミンです。ビタミンB12が不足すると、手足がうまく動かせなくなったり、記憶力が落ちたりすることがあります。ただ、血液中のビタミンB12の量を測っても、脳内のビタミンB12の量を正確にはわからないことがあります。

ある患者さんは、進行する震えや歩行の不安定さ、話し方の異常を示していました。調べてみると、彼女の体内でビタミンB12を運ぶCD320という受容体に対する自己抗体（体が自分自身を攻撃する抗体）が見つかりました。この自己抗体がビタミンB12の細胞への取り込みを阻害していました。彼女の血液中のビタミンB12濃度は正常だったのですが、脳脊髄液（CSF）中のビタミンB12は非常に低い状態でした。免疫を抑える治療と大量のビタミンB12補充を行ったところ、CSF中のビタミンB12濃度が上昇し、症状が改善しました。

さらに、同じような自己抗体を持つ他の患者や、神経精神系ループス（免疫系が脳や神経を攻撃する病気）の患者でも同様の自己抗体が見つかりました。血液と脳脊髄液のサンプルを比較したところ、血液中の自己抗体の存在は脳内でのビタミンB12不足を予測することがわかりました。しかし、これらの患者は血液の異常は示さず、特に問題なく生活していました。

最終的に、低密度リポタンパク質受容体という別の受容体が、血を作る細胞でビタミンB12を取り込む役割を果たしていることがわかりました。これが、ビタミンB12の不足が血液には現れず、脳にのみ影響を与える理由です。

これらの発見は、ビタミンB12の体内での移動の仕組みや、免疫系が神経系に及ぼす影響について新しい知見を提供し、適切な治療方法の開発に役立つ可能性があります。