多発性硬化症の主因はEBウィルス？

antivirome antibody responseのVirScanという最強の武器と長軸的な血清反応サンプルによる理論的病因解明

Bjornevik, Kjetil, Marianna Cortese, Brian C. Healy, Jens Kuhle, Michael J. Mina, Yumei Leng, Stephen J. Elledge, et al. “Longitudinal Analysis Reveals High Prevalence of Epstein-Barr Virus Associated with Multiple Sclerosis.” Science 375, no. 6578 (January 21, 2022): 296–301. https://doi.org/10.1126/science.abj8222.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj8222

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患で、病因は不明である。我々は、米軍の現役兵である1000万人以上の若年成人からなるコホートにおいて、MSがエプスタイン・バーウイルス（EBV）に起因するという仮説を検証し、そのうちの955人が兵役期間中にMSと診断された。EBVに感染するとMSのリスクは32倍に増加したが、同様に感染するサイトメガロウイルスを含む他のウイルスに感染した場合は増加しなかった。神経軸索変性のバイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖の血清レベルは、EBVの血清変換後にのみ上昇した。これらの所見は、MSの既知の危険因子では説明できず、EBVがMSの主要な原因であることを示唆している。

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要約 written with ChatGPT-4

955件のMS（多発性硬化症）の症例を活動中の軍人の間で記録しました。それぞれのMSケースについて、MS発症前に採取された最大3つの血清サンプルを特定。これらの症例は、MSの診断時に活動中の軍人だった2名の無作為に選ばれたMS以外の個体と対応しました。EBV（Epstein-Barrウイルス）感染の状況を評価するためのサンプルが利用可能だったのは、801件のMSケースと1566件のコントロール。研究の参加者の大部分は、初回の血液採取時に20歳未満で、MSを発症した者は初回サンプルから中央値で10年後に症状が現れました。801件のMSケースのうち1件だけが、最後のサンプルでEBV陰性で、そのサンプルはMS発症の1年前に採取された。EBV感染者と非感染者を比較したMSのハザード比（HR）は26.5で、信頼区間（CI）は3.7から191.6で、P = 0.001。

感染とMSの傾向に相関する可能性がある行動、環境、個人の特性を評価するため、唾液を介して伝播し、EBVと同様にアメリカ人口で感染年齢に社会経済的・人種・民族的な格差を示すヘルペスウイルスであるサイトメガロウィルス（CMV）に対する抗体を測定しました。CMVは、EBV感染の否定的なコントロールとなる可能性がある。

EBV感染とMSとの時間的関係をさらに解明するために、神経線維軽鎖（sNfL）の血清濃度を測定しました。これは、進行中の神経軸索変性の感度が高いが特異的ではないバイオマーカーです。

さらに、疾患前期に免疫調節が病原体感染の感受性を高める可能性があるかを調査するために、30件のMSケースと30件のマッチしたコントロールを無作為に選び、antivirome antibody responseのVirScan症状発現直前（中央値：1年、範囲：0-3年）および発現直後（中央値：1年、範囲：0-2年）に採取された血清サンプルを使用し、抗体反応を全体的に探索しました。VirScanは、人間に感染することが知られているほぼ全てのウイルスの全プロテオームをエンコードすることで、全ての直線状ペプチドに対する抗体の検出を可能にする。全体的な抗体反応は、EBVを除くと、時間の経過とともにケースとコントロールで類似していた。これは、MSの疾病前期と初期の臨床期が、一般的な感染への感受性を影響する免疫調節と関連していないことを示す。

因果関係と解釈するには、ウイルス陽性化と陰性化の間の系統的な差異が結果を説明する可能性を排除する必要がある。これらの差異は二つのカテゴリーに分けられる：（i）既知または未知の要素による交絡、（ii）逆の因果関係。既知の因素による交絡は、関連の強度によりほぼ排除されます。MSリスクが32倍増加するためには、任意の交絡因子がEBV陽性化のリスクを60倍以上、またMSのリスクを60倍以上に増加させる必要があるが、このような強い関連性を持つMSの既知または疑わしいリスク因子はない。逆の因果関係は、MSの疾病前期の免疫調節がEBV感染の感受性を増加させる場合に発生します。しかし、研究では、MSの疾病前期全体のウイルスゲノム探索では、EBV以外の病原体に対する抗体反応にMSケースとコントロール間で他に系統的な差異は見つからなかった。これは、免疫調節が感染への感受性を増加させることはない。これらの結果は全て、EBV感染、すなわちそれによって引き起こされる免疫反応の発生は、MSの原因であり、結果ではないことを強く示唆しています。

1件のMSケースでは、MS発症の3か月前に採取された最終サンプルでEBVが陰性であった。これは、この患者ではEBVが病気の原因でなかった可能性を示唆しています。この個体は最終採血後にEBVに感染した可能性があります。感染に対して陽性化しなかった（感染やワクチン接種後に観察される、一般的ではないがそれでも定期的に見られる現象）、あるいは誤診された可能性があります。もう1つの説明は、臨床的に定義された任意の病気で一般的な病因学的多様性に関連しています。たとえば、麻痺性ポリオは定義上、ポリオウイルスによって引き起こされますが、急性弛緩性麻痺と臨床的には区別がつかない稀なケースは他のエンテロウイルスによって引き起こされることがあります。EBV陰性の個体における非常に低いMSリスクは、ほとんどのMSケースがEBVによって引き起こされ、適切なワクチンによって予防可能であることを示唆しています。

MSの最も効果的な治療法の一つは、持続的な潜在性EBV感染の主要な部位である循環記憶B細胞を枯渇させる抗-CD20モノクローナル抗体です。これと、EBV特異的T細胞療法の予備的な結果は、EBVがMSを引き起こすだけでなく、MSの臨床経過に対する影響を示唆しています。このため、直接EBVを対象とすることは、静脈内注射で投与する必要があり感染リスクを増加させる可能性がある抗-CD20ベースの療法と比較して、大きな利点を持つ可能性があります。

研究デザイン (A）DoDSRの残存血清サンプルを、810人のMS患者と1577人のマッチした対照者から得た。1人あたり最大3つの血清サンプルで、個人がEBVおよびCMVの血清陽性であるかどうかを評価した。最初の血清サンプルでEBVが陰性だった人のsNfLを測定しました。VirScanを使用して、症状発現の直前と直後に血清サンプルを採取したMS症例のサブセットにおけるビロームのプロファイルを作成した。(B）最初の血清サンプルの時点でEBV陰性であったMS患者における発症年齢の密度プロット（Density plot of age at onset）。破線は発症年齢の中央値を示す。(C) 血清サンプルに応じたMSの最初の症状発現までの時間の箱ひげ図。

図4. ウイルスワイドスクリーニングを用いて検出されたMS症例のEBVペプチドに対する抗体。 (A to D) 発症前と発症後のサンプルにおける、症例と対照のウイルスペプチド全体に対する血清抗体濃縮度の平均Zスコアを示す散布図。各ポイントは1つのペプチドを表す。(EおよびF）発症前および発症後のサンプルにおいて、症例と対照の間で抗体結合が名目上有意に異なるウイルスペプチドの数（Zスコア>3.5を濃縮カットオフとして使用、両側フィッシャーの正確検定で比較）とウイルス種への対応。(GおよびH）統計的に有意なEBVペプチドのEBV抗原へのマッピング（詳細については、表S1およびS2参照）。