テゼペルマブ:Pooled Analysi s of the PATHWAY and NAVIGATOR Clinical Trials

Makisey


テゼペルマブは、FeNOレベルを問わず、またBECが150セル/μl以上の患者、季節性アレルギーを持つ患者および持たない患者、そして維持OCS使用にかかわらず、気道前FEV1の改善が観察された

Corren, Jonathan, Andrew Menzies-Gow, Geoffrey Chupp, Elliot Israel, Stephanie Korn, Bill Cook, Christopher S Ambrose, et al. “Efficacy of Tezepelumab in Severe, Uncontrolled Asthma: Pooled Analysi s of the PATHWAY and NAVIGATOR Clinical Trials.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 208, no. 1 (July 1, 2023): 13–24. https://doi.org/10.1164/rccm.202210-2005OC .


Clinical trials registered with www.clinicaltrials.gov (NCT 02054130 [PATHWAY], NCT 03347279 [NAVIGATOR]).


【理由】 テゼペルマブは、ベースラインの血中好酸球数および呼気一酸化窒素濃度の範囲にわたって、またアレルギーの有無にかかわらず、コントロール不良の重症喘息患者における増悪を抑制しました； NCT 02054130）および第3相NAVIGATOR試験（Study to Evaluate Tezepelumab in Adults & Adolescents with Severe Uncontrolled Asthma; NCT 03347279）。
【目的】 PATHWAY試験とNAVIGATOR試験のプールデータを用いて、臨床的に関連性の高いサブグループにおけるテゼペルマブの有効性と安全性を検討すること。
【方法】 PATHWAYとNAVIGATORは同様のデザインの無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。本プール解析では、コントロール不良の重症喘息患者（PATHWAY：18～75歳、NAVIGATOR：12～80歳）を対象とし、テゼペルマブ210mgまたはプラセボを4週ごとに52週間皮下投与した。全集団および炎症性バイオマーカー値または臨床的特徴により定義されたサブグループにおいて、52週間の喘息増悪率（年率）および副次的転帰を算出した。
【測定と主な結果】 全体で1,334例が組み入れられた（テゼペルマブ、n＝665；プラセボ、n＝669）。テゼペルマブは、全集団においてプラセボに対して年率換算した喘息増悪率を60％減少させ（率比、0.40［95％信頼区間、0.34-0.48］）、テゼペルマブ投与群では、複数の定義による2型高値および2型低値の患者で臨床的に意義のある増悪の減少が観察された。テゼペルマブ投与群では，増悪に関連する入院または救急外来受診がプラセボ投与群と比較して減少し，副次的転帰が全体およびサブグループ間で改善した．有害事象の発現率は治療群間で同程度であった。
【結論】 テゼペルマブは、コントロール不良の重症喘息患者において、臨床的に意義のある増悪の減少とその他の転帰の改善を、臨床的に関連するサブグループ全体でもたらした。

序文；要約 written with ChatGPT4

  1. 喘息は、気道炎症、気管支収縮、気道過敏症などを特徴とする慢性呼吸器疾患であり、これらが呼吸困難、肺機能障害、急性喘息増悪などの様々な症状を引き起こします。これらの症状は健康関連生活の質（HRQoL）を低下させます。

  2. 多くの患者では、吸入ステロイドと長時間作用型β作動薬による治療で喘息を管理できます。しかし、重症喘息の一部の患者では、治療にも関わらず喘息がコントロールできず、増悪を経験し、入院や救急部門（ED）への受診を必要とすることがあります。

  3. IgE（オマリズマブ）を標的とする生物学的製剤や、T2サイトカインシグナル（IL-5 [メポリズマブ、レスリズマブ]、IL-5受容体 [ベンラリズマブ]、IL-4受容体 [デュピルマブ]）を標的とする製剤は、制御不能な重症喘息患者、特にアレルギー性または好酸球性喘息患者に有益です。

  4. しかし、これらの生物学的製剤は血液中の好酸球数（BECs）が高い患者に最も効果的であり、T2炎症マーカーのレベルが低い患者では効果が限定的です。

  5. テゼペルマブは、喘息発症に関与する上皮細胞サイトカインである胸腺間質リンパ球生成因子（TSLP）の活動を阻害するヒトモノクローナル抗体です。

  6. テゼペルマブの治療は、喘息発作の年間発生率をプラセボに比べて減少させ、肺機能を改善し、喘息のコントロールとHRQoLを向上させ、T2炎症マーカーのレベルを低下させることが示されています。

  7. さらに、テゼペルマブは2021年12月に、バイオマーカーや表現型の制限がない重症喘息の治療として初めて、そして唯一の生物学的製剤として、米国食品医薬品局から承認を受けました。

  8. この研究では、PATHWAYとNAVIGATORの試験から得られたデータをプールし、テゼペルマブの有効性と安全性を重症でコントロール不能な喘息患者について評価しました。

  9. データをプールすることで、T2炎症バイオマーカーのレベルが低い患者など、以前に十分に調査されていない、または臨床的に管理が難しい可能性のある患者の亜群についての統計的精度を向上させました。

  10. また、データのプール化により、喘息増悪に関連する入院やED訪問など、頻度が低い結果に対するテゼペルマブの効果を評価することが可能になりました。


図1. (AおよびB）プラセボと比較した52週間の喘息増悪率の年率（A）プール集団全体およびベースライン時の個々のサブグループ、（B）mOCSを受けた患者を除くバイオマーカーサブグループおよび複合バイオマーカーサブグループ。率比は対数スケールで表示。データは、治療、試験（PATHWAYおよびNAVIGATOR）、増悪歴（過去12ヵ月間に2回以下または2回以上）、サブグループ、および治療とサブグループの交互作用を共変量とした負の二項回帰分析によるものである。BEC = 血中好酸球数、BMI = 体格指数、CI = 信頼区間、excl = 除外、FEIA = 蛍光酵素免疫測定法、FeNO = 呼気一酸化窒素分画、ICS = 吸入コルチコステロイド、mOCS = 経口コルチコステロイド維持療法、OCS = 経口コルチコステロイド； NAVIGATOR＝コントロール不良の重症喘息を有する成人および青年におけるテゼペルマブの評価試験；PATHWAY＝コントロール不良の重症喘息を有する成人被験者におけるMEDI9929（AMG 157）の有効性および安全性を評価する試験；Q4W＝4週間ごと。 www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。



図2. (A-C) (A)ベースライン好酸球数、(B)ベースラインFeNOレベル、(C)総IgE濃度別に、プール集団全体における52週間にわたるAAERをプラセボと比較したsmoothing scatterplot (LOESS)。LOESS回帰は各治療群について個別にフィッティングした。曲線上の帯は95％信頼区間を表す。AAER = 年率換算喘息増悪率、FeNO = 分数呼気一酸化窒素、Q4W = 4週間ごと。 

スムージングスキャタープロット（LOESS）とは、データの一部を利用して局所的に多項式近似を行い、データセット全体に対するスムーズな曲線を生成する方法の一つです。LOESSは "Locally Weighted Scatterplot Smoothing" の略で、この手法はデータのパターンを視覚化し、予測モデルを作成するために使用されます。
LOESSでは、特定の点の近くのデータポイントのみを用いてスムージング曲線をフィットさせるため、データの局所的な挙動をより正確に捉えることができます。しかし、他のスムージング手法と比較して計算量が多くなるという欠点もあります。

discussion 箇条書きで要約 written with ChatGPT4

この後方視的分析では、PATHWAYおよびNAVIGATORからのプールされたデータを用いて、テゼペルマブの有効性をより統計的に精確に評価し、また頻度の低い結果を評価することが可能になりました。以下にその結果をまとめます：

  1. テゼペルマブ治療は、入院や救急部門への受診を伴う増悪を含む、各種の炎症マーカーレベルや臨床特性によって定義される患者のサブグループ全体で、臨床的に有意な増悪の減少をもたらしました。

  2. 特に、高または低のT2炎症の証拠を持つ患者のサブグループや、維持治療としてOCSを使用している患者も含まれており、テゼペルマブによってプラセボと比較して79%の増悪が減少しました。

  3. テゼペルマブは、一般的にプラセボと比較して肺機能、喘息のコントロール、HRQoLの改善と関連していました。

  4. 基線で炎症マーカーのレベルが低い患者において、テゼペルマブはプラセボと比較して増悪を減少させる有効性を示しました。

  5. 現在、他の生物学的製剤がこれらの患者集団での増悪の大幅な減少を一貫して示すことはできていません。

  6. 低炎症マーカーレベルの患者では、BECが150セル/μl未満のサブグループ（48％減少）、FeNOレベルが25 ppb未満のサブグループ（40％減少）で明確な増悪の減少が見られました。

  7. テゼペルマブと他の生物学的製剤（オマリズマブ、レスリズマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、デュピルマブ）との比較では、多くの患者がこれらの生物学的製剤の適応外であるという結果が出ています。

  8. これらの生物学的製剤は、BECやFeNOレベルが低い患者での有効性が減少またはほとんどないことが示されています。

  9. このプール分析において、テゼペルマブにより、FeNOレベルを問わず、またBECが150セル/μl以上の患者、四季折々のアレルギーを持つ患者および持たない患者、そして維持OCS使用にかかわらず、気道前FEV1の改善が観察されました。

  10. PATHWAYとNAVIGATOR試験からのデータのプールは、試験設計、人口、テゼペルマブの投与量（210 mg Q4W）、エンドポイントの類似性により正当化されます。

  11. このプール分析でのテゼペルマブの安全性プロフィールは、個々の試験でのものと一貫しており、テゼペルマブが良好に耐えられたことを示しています。

  12. 喘息のための他の承認された生物学的製剤と同様に、テゼペルマブの長期的な安全性と実際の世界での有効性についての追加研究が必要です。

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