系統的レビュー・メタアナリシス：2型糖尿病：ティルゼパチド:GIP/GLP-1RAのアルブミン尿・腎機能
tirzepatide, a novel, dual, once-weekly, glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) available for subcutaneous administration
Karakasis, Paschalis, Dimitrios Patoulias, Nikolaos Fragakis, Aleksandra KlisicとManfredi Rizzo. 「Effect of tirzepatide on albuminuria levels and renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and multilevel meta-analysis」. Diabetes, obesity & metabolism, 2023年12月20日, 10.1111/dom.15410 . .
目的
本系統的レビューは、2型糖尿病患者におけるアルブミン尿症レベルと腎機能へのティルゼパチドの効果に関する、公開された無作為化比較試験（RCT）からの利用可能な証拠をまとめることを目的としています。
材料と方法
Medline（PubMed経由）、コクラン図書館、およびScopusは2023年10月20日まで検索されました。独立した二重の研究選択、データ抽出、および品質評価が行われました。証拠は三段階の混合効果メタ分析でプールされました。
結果
合計8つのRCTから9533人の参加者が分析されました。すべてのRCTは、コクラン共同計画ツール（RoB2）によると、バイアスのリスクが低いと評価されました。
ティルゼパチドは、対照群と比較して尿アルブミン-クレアチニン比で有意に大きな減少と関連していました[平均差（MD）-26.9％; 95％信頼区間（CI）（-34.76、-19.04）; p < .001; 証拠レベル（LoE）中程度]。この効果は、基準尿アルブミン-クレアチニン比≥30 mg/gの参加者においても有意でした[MD -41.42％; 95％CI（-54.38、-28.45）; p < .001; LoE中程度]。
サブグループ分析に基づいて、ティルゼパチドの比較効果はプラセボおよびインスリン療法に対して有意でしたが、セマグルチドと比較して差は観察されませんでした。
ティルゼパチドによるアルブミン尿症レベルへの有益な効果は、調査されたすべての投与量（5、10、15 mg）で有意に残り、用量反応関係を示しました。推定糸球体濾過率には中立的な効果が観察されました[MD 0.39 ml/min/1.73m2; 95％CI（-0.64、1.42）; p = .46; LoE中程度]。
結論
私たちの発見は、ティルゼパチドが投与されたすべての用量でアルブミン尿症を有意に減少させる可能性が高いことを示唆していますが、その使用は腎機能の尺度としてのクレアチニンクリアランスに中立的な効果と関連しています。
序文要約 written with ChatGPT4
要約:
2型糖尿病（T2DM）は、世界中で慢性腎臓病（CKD）の主要な原因であり、これにより臨床実践での治療管理が複雑になっています。T2DMとCKDを併発する患者には、未満足の治療ニーズが高く、現在のガイドラインへの遵守が不十分であることがCKDの発展と進行に対処する上での課題となっています。
腎臓病の国際的なガイドライン（KDIGO）によると、CKDは持続する推定糸球体濾過率（eGFR）<60 ml/min/1.73 m2、アルブミン尿症（尿アルブミン-クレアチニン比（UACR）≥30 mg/g）、または血尿や構造異常などの他の腎損傷のマーカーによって定義されます。アメリカ糖尿病協会（ADA）とKDIGOは、T2DM患者のCKDリスク評価にeGFRとUACRの両方を組み込むスキームを採用しています。UACRによるアルブミン尿症の定量化は、糖尿病性腎疾患の早期無症状段階での腎損傷の迅速な特定のための強力なスクリーニングツールとされています。アルブミン尿症は、T2DMの文脈での腎損傷のマーカーとして、eGFRレベルに関係なく進行するため、臨床実践でこれらのパラメーターの厳密な定期的な評価が絶対に必要です。さらに、アルブミン尿症は、T2DMの基礎があるかどうかに関わらず、全原因死亡率、心血管疾患の罹患率と死亡率の重要な予後マーカーであり、また、任意の原因による入院の独立した予測因子でもあります。
したがって、T2DMにおけるアルブミン尿症レベルの低下と腎機能の保存は、その予後価値に基づいて主要な治療目標です。これは、近年の主要な試験でアルブミン尿症を代理エンドポイントとして広く取り入れられている理由の一部です。T2DMと関連する合併症の治療を革命的に変える可能性のある最も有望な抗糖尿病薬の一つがティルゼパチドであり、これは新しい、デュアル、週に一度のグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチドとグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト（GLP-1RA）です。この薬は2022年5月にT2DM治療用としてFDAによって最初の承認を受け、その後、最新の関連ガイドラインによってT2DMの治療アルゴリズムに導入されました。ティルゼパチドは、SURPASSプログラムに含まれる関連試験で、プラセボ、GLP-1RA、または基礎インスリンと比較して血糖効果と体重減少において用量依存的な優越性を示しましたが、プラセボや基礎インスリンと比較して胃腸の副作用リスクが高く、他のGLP-1RAと比較して同様でした。さらに、ティルゼパチドはSURPASS試験から得られた初期データに基づいて心血管安全であることが示されており、その心血管効果は専用の待望の心血管アウトカム試験で決定されます。
したがって、我々はT2DM患者におけるアルブミン尿症レベルと腎機能へのティルゼパチドの効果を調査し、現在利用可能な無作為化比較試験（RCT）からの関連データをプールすることを目指しました。
Discussion要約 written with ChatGPT4
このメタ分析は、確立された2型糖尿病（T2DM）を持つ個人におけるティルゼパチドのアルブミン尿症レベルと腎機能への影響について初めて取り組んだものです。ティルゼパチドは、すべての投与量で対照群と比較して尿アルブミン-クレアチニン比（UACR）を有意に減少させることが示されました。特に、高い基準UACRレベル（≥30 mg/g）を持つ参加者はより大きな利益を得ました。しかし、ティルゼパチドは推定糸球体濾過率（eGFR）レベルには有意な影響を与えませんでした。
以前のメタ分析では、ティルゼパチドがT2DM患者の血糖コントロールと体重減少に顕著な利益をもたらすことが示されています。また、ティルゼパチドは血圧の低下やリポ蛋白プロファイルの改善にも効果があることが示されています。SURPASS-4試験の後方解析では、ティルゼパチドが腎臓の複合エンドポイントのリスクを42％減少させることが示されました。
他の新しい抗糖尿病薬クラスも、T2DM患者において顕著な腎臓の利益を示しています。SGLT2阻害剤はT2DMにおいて重要な腎保護効果を示し、GLP-1RA治療もT2DM患者において腎臓の利益をもたらすことが示されています。
ティルゼパチドは、T2DM患者におけるCKDと関連する腎臓の代理エンドポイントの予防と遅延において「台頭するスター」である可能性がありますが、専用の腎臓アウトカム試験の欠如により、まだ確固たる証拠はありません。今後の試験では、ティルゼパチドがGLP-1RAと比較して優先されるべきかどうかを決定する必要があります。
したがって、T2DM患者におけるCKDの治療管理において新しい時代に向かっており、ティルゼパチドはその多面的な効果に基づいて最も有望な治療候補の一つと見なされています。今後の試験では、CKDのさまざまな段階の患者を登録し、これらの腎保護効果が重要な腎臓エンドポイントの減少にどのように翻訳されるかを明確にする必要があります。
ただし、この研究は厳密に行われたものの、いくつかの潜在的な限界があることを認識することが重要です。研究間の異質性が顕著であり、サンプルサイズ、フォローアップの長さ、投与アルゴリズムの変動に部分的に起因する可能性があります。また、SGLT2阻害剤とティルゼパチドの組み合わせ効果については、確固たる結論を出すことはできません。
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