膝変形性関節症（KOA）:薬物療法＋メトトレキサート追加効果

膝変形性関節症（KOA）の患者において、通常の薬物療法にメトトレキサートを追加することで、6ヶ月後に痛みの大幅な軽減とこわばりや機能の改善が見られたと、2024年7月30日にAnnals of Internal Medicineで発表された研究

実際の臨床での使用に関しては検討必要

Sarah R., Kingsbury. 「Pain Reduction With Oral Methotrexate in Knee Osteoarthritis: A Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial」. https://doi.org/10.7326/M24-0303.

https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/M24-0303?af=R

【 背景】
変形性関節症（OA）の治療法は限られています。以前の小規模な研究では、抗リウマチ薬のメトトレキサートがOAの痛みに対する潜在的な治療法であることが示唆されています。

【 目的】
膝変形性関節症（KOA）におけるメトトレキサートの症状改善効果を評価すること。

【 設計】
2014年6月13日から2017年10月13日まで実施された多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。（ISRCTN77854383; EudraCT: 2013-001689-41）

【 設定】
イギリス国内の15の二次医療筋骨格系クリニック。

【 参加者】
過去3ヶ月の大半の日で現在の薬物治療に対する反応が不十分で、症状のある放射線学的KOAと膝痛（重症度4以上/10）がある207人の参加者が対象とされた。

【 介入】
参加者は1:1の割合で、12ヶ月間、通常の鎮痛薬を続けながら、経口メトトレキサートを週に1回（6週間の間に10から25mgまで漸増）またはプラセボを服用するように無作為に割り当てられました。

【 測定項目】
主要評価項目は6ヶ月時点での平均膝痛（数値評価尺度[NRS] 0から10）であり、12ヶ月の追跡調査で長期的な反応を評価しました。副次評価項目には膝のこわばりや機能のアウトカムおよび有害事象（AEs）が含まれました。

【 結果】
155人の参加者（64%女性、平均年齢60.9歳、50%はKellgren–Lawrenceグレード3から4）がメトトレキサート（n = 77）またはプラセボ（n = 78）に無作為に割り当てられました。6ヶ月時点での追跡率は86%（n = 134; メトトレキサート: 66、プラセボ: 68）でした。平均膝痛はベースラインの6.4（標準偏差1.80）から6ヶ月時点で5.1（標準偏差2.32）にメトトレキサート群で減少し、プラセボ群では6.8（標準偏差1.62）から6.2（標準偏差2.30）に減少しました。主要な意図通りの治療解析では、メトトレキサートの有意な痛みの減少が0.79 NRSポイント（95% CI, 0.08から1.51; P = 0.030）で示されました。また、6ヶ月時点でのWestern Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Indexのこわばり（0.60ポイント [CI, 0.01から1.18]; P = 0.045）と機能（5.01ポイント [CI, 1.29から8.74]; P = 0.008）でもメトトレキサート群に有意な治療効果が示されました。治療遵守解析は用量反応効果を支持しました。4件の無関係な重篤な有害事象が報告されました（メトトレキサート: 2、プラセボ: 2）。

【 制限】
経口メトトレキサートを不耐性のために皮下投与に変更することが許可されなかったこと。

【 結論】
通常の薬物療法に経口メトトレキサートを追加することで、6ヶ月時点でKOAの痛み、こわばり、および機能の有意な減少が示されました。

【 主な資金提供源】
Versus Arthritis.

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Kingsbury, Sarah R, Puvan Tharmanathan, Nigel K Arden, Michael Batley, Fraser Birrell, Kim Cocks, Michael Doherty, ほか. 「Pain Reduction with Oral Methotrexate in Knee Osteoarthritis, a Pragmatic Phase Iii Trial of Treatment Effectiveness (PROMOTE): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial」. Trials 16, no. 1 (2015年12月): 77. https://doi.org/10.1186/s13063-015-0602-8.

【背景】
変形性関節症（OA）は、世界中で最も急速に増加している障害の原因です。現在のOA治療は非常に限られており、多くのOA患者が絶え間ない苦痛を抱えています。したがって、痛みを軽減する新しい治療法が緊急に必要です。OAでは滑膜炎が非常に一般的であり、痛みと関連しています。リウマチ性関節炎などの炎症性関節炎では、メトトレキサート（MTX）が滑膜炎の標準治療であり、許容可能な毒性プロファイルがよく知られています。我々は、症状のある膝OA患者にMTXを使用することで、滑膜炎を減少させ、その結果、痛みを軽減する実用的かつ安全な治療法になると提案します。

【方法/デザイン】
「膝変形性関節症における経口メトトレキサートによる疼痛軽減（PROMOTE）」は、研究者主導の多施設共同、無作為化、二重盲検、実用的プラセボ対照試験です。症状のある膝OA患者160名を、英国の一次および二次医療施設で募集し、1:1の割合で有効治療群またはプラセボ群に無作為に割り当て、通常の治療に加えて12ヶ月間治療を行います。MTXの通常の投与方法に従い、6週間かけて25 mg（または最大耐量）まで漸増し、その後は週1回投与します。主要評価項目は、ベースラインから6ヶ月の間の過去1週間の平均膝痛（11点の数値評価尺度で測定）の変化です。副次評価項目には、他の自己報告による痛み、機能および生活の質の測定が含まれます。健康経済学分析も実施されます。また、磁気共鳴画像法（MRI）サブスタディが実施され、MTXが滑膜炎を減少させるかどうか、およびそれが症状の変化と関連しているかどうかを検討する説明的なメカニズムを提供します。単変量および多変量モデリング分析を使用して、線形およびロジスティック回帰分析でグループ間の変化を比較します。すべての分析は意図通りの治療解析に基づいて実施されます。

【議論】
PROMOTE試験は、MTXがOAに対する有効な鎮痛治療であるかどうかを検討するために設計されています。MRIサブスタディは、滑膜炎と症状の変化の関係を検討します。これにより、膝OAのための新しい治療法が提供される可能性があります。

【試験登録】
現行管理試験識別子: ISRCTN77854383（登録日: 2013年10月25日）。