閉塞型無呼吸患者の高尿酸血症：全死亡リスクと心血管系死亡リスクとU字型で特異点存在：下げ過ぎも良くない？

Makisey

閉塞型無呼吸患者の高尿酸血症：全死亡リスクと心血管系死亡リスクとU字型で特異点存在：下げ過ぎも良くない？

OSA＋高尿酸血症で高尿酸治療にて４以下まで低下している症例と遭遇し、治療中断とその後のフォローを説明したばかりで自分の臨床経験と偶発的遭遇の論文と・・・ちょっと驚いた

Yang, Zhe, Tian Lv, Xiaoheng Lv, Fangyuan Wan, Hong Zhou, Xiaoling WangとLisan Zhang. 「Association of serum uric acid with all-cause and cardiovascular mortality in obstructive sleep apnea」. Scientific Reports 13, no. 1 (2023年11月10日): 19606. https://doi.org/10.1038/s41598-023-45508-2 .

この研究は、血清尿酸（SUA）レベルと、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者における全原因および心血管死亡率との関連を調査しました。この前向きコホート研究は、2005年から2008年、および2015年から2018年に行われた国民健康栄養調査（NHANES）の4サイクルからOSAの参加者を登録しました。加重コックス比例ハザードモデルを使用して、全原因および心血管死亡率に対する調整ハザード比（aHR）とそれに対応する95％信頼区間（CI）を評価しました。さらに、多変量ロジスティック回帰と制限立方スプライン（RCS）モデルを使用して、SUAと全原因および心血管死亡率の間の非線形関係を調査しました。
研究に含まれた5,584人のOSA参加者は、4つのNHANESサイクルをカバーし、中央値で4.333年のフォローアップ期間があり、合計537件の死亡が観察されました。これには、心血管疾患に起因する108件の死亡が含まれます。尿酸レベルの第4四分位数（Q4）と比較して、第5四分位数（Q5）（aHR = 1.51、95％CI [1.08、2.12]）および第2四分位数（Q2）（aHR = 1.53、95％CI [1.04、2.25]）の尿酸レベルは、全原因死亡率のリスク増加と独立して関連していました。さらに、尿酸レベルの第4四分位数（Q4）と比較して、第2四分位数（Q2）（aHR = 2.40、95％CI [1.08、5.35]）の尿酸レベルは、心血管死亡率のリスク増加と独立して関連していました。
RCSモデルは、OSAにおけるSUAと全原因死亡率の関連においてU字型のパターンを示し、5.83 mg/dlで変曲点が観察されました。この研究の所見は、血清SUAレベルと全原因死亡率の間にU字型の関連があり、血清SUAレベルと全原因死亡率の間に非線形関連があることを示唆しています。SUAレベルと全原因および心血管死亡率との因果関係を決定するために、さらなる研究が必要です。


Kaplane-Meier survival analysis was used to evaluate between SUA and all-cause mortality. The p-value was obtained by log rank test. Log rank P < 0.0001.


Multivariable-adjusted HRs for all-cause mortality by uric acid level.
血清尿酸（SUA）と全原因および心血管疾患（CVD）死亡率の非線形関連 表2に示されているように、年齢、性別、教育状況、BMI、民族性、喫煙、eGFR、高血圧の既往、糖尿病（DM）、慢性腎臓病（CKD）、心血管疾患（CVD）、脳卒中、がん、高脂血症を調整した後、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）におけるSUAと全原因死亡率の間にU字型の関連が観察されました。最低の調整ハザード比（aHR）は、5.83 mg/dlのレベルでした（非線形性に対してP < 0.001）。


Multivariable-adjusted HRs for CVD mortality by uric acid level.
制限立方スプライン（RCS）モデルは、全原因死亡率のための変曲点が5.83 mg/dlであることを示唆しました（図2）。変曲点の左側では、SUAが1 mg/dl増加するごとに全原因死亡率のaHRは0.87（95％CI: 0.70、1.07; p = 0.18）でした。変曲点の右側では、全原因死亡率のaHRは1.29（95％CI: 1.12、1.49; p < 0.001）でした。RCSモデルは、心血管死亡率のための変曲点を6.66 mg/dlで明らかにしました（図3）。この変曲点の左側では、SUAレベルと心血管死亡率の間に有意な逆関連があり、SUAが1 mg/dl増加するごとにaHRは0.84（95％CI: 0.72、0.98; p = 0.032）でした。逆に、変曲点の右側では、正の関連があり、aHRは1.34（95％CI: 1.14、1.58; p < 0.001）でした。表3では、変曲点の前後で全原因および心血管死亡率が観察されました。

discussion要約　written with ChatGPT4

この前向き分析では、NHANESデータベースから得られたデータを使用して、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者における血清尿酸（SUA）と死亡率の関係を調査しました。私たちの研究結果は、OSA集団におけるSUAと全原因死亡および心血管死亡のリスクとの間に非線形関連があること、および変曲点の特定を明らかにしました。SUAの高レベルと低レベルの両方が、全原因および心血管死亡率の増加リスクと関連していました。人口統計学的および疾患変数を調整した後、私たちの分析は、SUAレベルと全原因および心血管死亡のリスクとの間にU字型の曲線を示しました。SUAレベルが5.9-6.799 mg/dlの患者が基準群とされました。SUAレベルが高い（≥6.8 mg/dl）OSA患者は全原因死亡率のリスクが高く、SUAレベルが低い（4.4-5.2 mg/dl）患者は基準群と比較して全原因および心血管死亡率のリスクが高かったです。SUAの測定は簡単で便利でコスト効果的であるため、この研究は、高リスク群の特定とOSA患者の尿酸レベルの科学的管理の改善、そして最終的に死亡率の削減に役立つSUAレベルの管理の重要性を強調しています。

OSA患者における全原因死亡リスクは、他の集団におけるSUAレベルと死亡リスクに関する以前の研究と一致しています。私たちの結果はU字型の曲線を示し、過度に高いおよび低い尿酸レベルがOSA患者の全原因死亡リスクを増加させることを示しています。特に、尿酸レベルが5.83 mg/dlを超えると統計的に有意な差が見られました。尿酸レベルが1 mg/dl増加するごとに、高尿酸レベルのOSA患者の全原因死亡リスクは28.6％増加しました。一方、尿酸レベルが5.83 mg/dl未満に低下した場合、OSA集団における死亡率への統計的に有意な影響は示されませんでした。低い尿酸濃度による死亡率の増加は、低体重や筋肉減少などの栄養要因に起因する可能性があります。肥満はOSAの主要なリスクファクターであるため、OSA患者は栄養過剰の方が栄養不足よりも起こりやすい可能性があります。

一般的に、男性は女性に比べてSUAレベルが有意に高いことが示されています。以前の研究では、性別に関係なくSUAレベルが死亡リスクの独立したリスクファクターであると説明されていますが、他の研究では男女間の明確な差異が強調されています。異なる性別グループ内で、尿酸濃度と死亡リスクの間に非線形関係が観察され、U字型のパターンが示されました。特に、OSAの男性では6.219 mg/dlで顕著な変曲点があり、女性では5.277 mg/dlでU字型の変曲点がありました。しかし、女性における尿酸濃度と死亡リスクの間には有意な差はありませんでした。OSA患者の男女比は異なり、男性の発生率は女性の約3倍です。また、OSA患者は一般集団に比べて尿酸レベルが高い傾向があります。

年齢は、尿酸と健康アウトカムの関係を調査する際に考慮すべき別の重要な要因です。尿酸レベルは年齢とともに増加する傾向があり、痛風や心血管疾患などの加齢関連疾患の発症に寄与する可能性があります。高尿酸レベルの高齢者は、高血圧やDMなどの合併症を伴う痛風になりやすいです。私たちの分析では、60歳以上のOSA患者の間でSUAと死亡の関係にJ字型の曲線が示され、変曲点は6.324 mg/dlでした。60歳以上のOSA患者で尿酸レベルが6.32 mg/dl未満の場合、尿酸が1 mg/dl増加するごとに死亡率は25％減少しました。尿酸レベルが6.32 mg/dl以上の場合、高尿酸の増加は死亡率にほとんど影響を与えませんでした。

尿酸は体内で重要な役割を果たす複雑な物質です。一つの理論では、尿酸が炎症を促進し、体全体の細胞や組織に損傷を与え、慢性疾患や心血管疾患のリスクを高める可能性があるとされています。別の理論では、高尿酸レベルが肥満、高血圧、インスリン抵抗性などの状態を含む代謝症候群の発症に寄与し、これらはすべて死亡リスクの増加と関連していると提案されています。多くの研究が、尿酸と死亡リスクの関係を明らかにしており、高いおよび低い尿酸レベルの両方が増加した死亡リスクと関連していることを示しています。尿酸について議論する際、それはしばしば痛風と関連しています。血清尿酸レベルは痛風の診断において重要な役割を果たします。さらに、尿中の尿酸は心血管疾患（CVD）のリスクファクターとして認識されています。ただし、尿酸レベルは異なる疾患や集団で変動する可能性があります。病気関連の死亡率を予測するために使用される従来の尿酸レベルのカットオフ値は必ずしも効果的ではありません。尿酸レベルのモニタリングは、慢性疾患や早期死亡の予測と予防のための重要なツールとして機能する可能性があります。

私たちの研究の潜在的な限界を認識することが重要です。まず、OSAの診断は主に医療歴とアンケートに依存しており、潜在的なバイアスが導入される可能性があります。これらの限界に対処するためには、より大規模な研究が必要です。第二に、研究参加者はアメリカ合衆国の人口であったため、結果の他の集団への一般化は検証される必要があります。これらの限界にもかかわらず、私たちの研究にはいくつかの強みがあります。まず、SUAとOSA死亡リスクの非線形関係を探求するためにRCS回帰を使用しました。これはこの文脈で初めて使用された方法です。第二に、全原因死亡データのためのサブグループおよび感度分析を実施し、効果サイズを評価しました。第三に、OSA集団におけるSUAレベルの全範囲にわたる死亡リスクを評価し、低および高SUAレベルの両方を考慮しました。最後に、以前の研究では、利尿剤が尿酸（UA）レベルの上昇および死亡率の増加と関連していることがよく文書化されています。この研究では、利尿剤を調整因子として含めることで、心血管死亡に関連する結果の潜在的なバイアスを軽減することができます。

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